I risultati di Footcare possono essere migliorati se vengono introdotti percorsi

“Forti prove indicative” indicano che i cambiamenti appropriati nei percorsi di cura pertinenti possono portare a un rapido miglioramento degli esiti clinici nella cura del diabete, un articolo è concluso.

C’è un “bisogno urgente” di migliorare la variazione dell’assistenza nel tentativo di evitare esiti negativi relativi alle ulcere del piede diabetico, hanno detto i ricercatori nella rivista Diabetes Care.

Il professor William Jeffcoate, del NHS Trust degli ospedali della  Nottingham University , ha condotto l’  articolo di tipo commentario  scritto da esperti del Regno Unito e degli Stati Uniti, che ha indagato perché le ulcere del piede restano un importante problema sanitario in tutto il mondo, nonostante i notevoli progressi nel trattamento negli ultimi 25 anni .

I ricercatori hanno anche detto che il tasso di sopravvivenza a cinque anni, dopo la presentazione con una nuova ulcera del piede, è dell’ordine del 50-60% e peggiore di quello di molti tumori comuni.

Lo studio ha affermato che i rapporti dichiarati fino a un terzo della spesa per il diabete riguardavano problemi relativi agli arti inferiori negli Stati Uniti.

Trattamenti esistenti

Il team di scrittura ha commentato una serie di problemi, come l’efficacia dei trattamenti esistenti, l’incidenza di amputazione maggiore, nuove ulcerazioni dopo la guarigione e strategie specifiche per ridurle.

Hanno esaminato il motivo per cui le prove basate su ulcere del piede diabetico sono così scarse, dicendo che è un “argomento che in genere non è riuscito ad attirare lo stesso livello di interesse da parte degli operatori sanitari come altre complicazioni del diabete”.

Sono state suggerite diverse raccomandazioni. Hanno incluso importanti investimenti nella conduzione di studi clinici di alta qualità che sono “necessari per migliorare la base di prove per l’assistenza clinica di routine” e per garantire che i responsabili della “progettazione e consegna delle cure per le persone con ulcere del piede diabetico siano conformi a tali guida basata sull’evidenza disponibile “.

Hanno anche suggerito che occorre prestare attenzione alla struttura del percorso assistenziale, affermando “ci sono forti prove suggestive per indicare che i cambiamenti appropriati nei percorsi di cura pertinenti possono portare a un rapido miglioramento dei risultati clinici”.

I ricercatori hanno aggiunto: “Le prove disponibili suggeriscono che miglioramenti considerevoli possono accompagnare cambiamenti strutturali nel modo in cui i professionisti lavorano e nel modo in cui viene erogata l’assistenza.

“Le evidenze disponibili suggeriscono che tali cambiamenti strutturali dovrebbero concentrarsi su  1 ) la creazione di percorsi chiari per consentire la valutazione precoce delle ulcere del piede diabetico da un servizio specialistico multidisciplinare e  2 ) la fornitura di sorveglianza strutturata e assistenza per coloro che hanno avuto un’ulcera del piede diabetico e sono in remissione dopo la guarigione.

“Se le comunità adottano queste iniziative, dovrebbe essere possibile innescare un sostanziale miglioramento dei risultati relativi alle ulcere del piede diabetico. La cura del piede ha bisogno di metamorfosi da una sottospecialità a una “superspecialità” del diabete. “

[Tratto da: www.diabeticfootonline.com ]

Ulcera del piede diabetico o ulcera da pressione? Questa è la domanda

La creazione di una corretta diagnosi collega la cura alle linee guida stabilite e sostiene tutte le successive attività terapeutiche. I problemi possono sorgere quando le definizioni di malattia si sovrappongono, come nel caso delle ulcere del piede diabetico e delle ulcere da decubito sul piede che si verificano nelle persone con diabete. In questi casi, i medici devono assicurarsi che i pazienti ricevano un pacchetto di cura che riconosca sia la causa della ferita (pressione e taglio) sia la patologia sottostante (neuropatia diabetica, potenziale frattura dell’architettura del piede e ischemia). Tutti i pazienti con diabete che hanno ulcerazioni del piede, indipendentemente dall’eziologia della ferita, dovrebbero quindi essere visti dal team di piede diabetico multidisciplinare. L’assistenza può quindi essere ottimizzata per includere valutazioni appropriate, inclusa la valutazione della perfusione periferica, lo scarico corretto, la gestione diabetica appropriata,

Ulcerazione

“Che cosa c’è in un nome? Quella che chiamiamo una rosa con qualsiasi altro nome avrebbe un odore altrettanto dolce.”  – Romeo e Giulietta (II, ii, 1-2)

A differenza di un gioco shakespeariano, in cui un nome è visto come una convenzione artificiale e priva di significato, l’intera base per gestire la malattia di un paziente è stabilire una diagnosi o un nome per la malattia. Una volta che un professionista sanitario ha nominato un problema, segue una strategia di trattamento – spesso presentata in linee guida specifiche. Il nome di un’ulcera è, quindi, la chiave per la sua successiva gestione.

Cos’è un’ulcera da pressione?
Secondo le linee guida dell’European Pressure Ulcer Advisory Panel (EPUAP) (EPUAP e Nation Pressure Ulcer Advisory Panel, 2014), un’ulcera da pressione è definita come: “Una lesione localizzata alla pelle e / o al tessuto sottostante di solito sopra una prominenza ossea, come risultato di pressione, o pressione in combinazione con taglio. “Sebbene sia inteso per essere specifico, questa definizione è ampia. Comprende danni alla pelle e ai tessuti profondi causati da pressione e / o taglio, indipendentemente dalla condizione medica di base del paziente o dal meccanismo con cui si è verificato il danno. La definizione di EPUAP prosegue affermando: “Un numero di fattori contributivi o di confondimento sono anche associati alle ulcere da pressione; il significato di questi fattori deve ancora essere chiarito.

Questa definizione di ulcere da pressione include danni alla pressione che si verificano alla fine della vita, a volte denominati “ulcere di Kennedy” (Schank, 2009), e comprende anche trauma della fasciatura o danno della fascia compressiva, ulcerazione da dispositivi come maschere di ossigeno o tubi nasogastrici , cateteri urinari o di altro tipo e danni da pressione e taglio da calchi in gesso o calzature.

La maggior parte degli studi sulla prevalenza dell’ulcera da pressione (Barczak et al., 1997; Clark et al., 2004; Vangilder et al., 2008; Vowden e Vowden, 2009a) identificano l’area del tallone come la seconda localizzazione più frequente per un’ulcera da pressione; sacro. Il calcagno rappresenta tra il 23% e il 28% di tutte le ulcere da pressione (Barczak et al., 1997; Clark et al., 2004; Vangilder et al., 2008; Vowden and Vowden, 2009a; 2009d) ed è il sito più frequente per le ulcere da pressione in specifici sottogruppi di pazienti, ovvero i malati critici, gli anziani e le persone con diabete.

Salcido et al (2011) affermano che il tallone è l’area più comune per le lesioni dei tessuti profondi. Le ulcere da pressione sul tallone si trovano comunemente nelle strutture di assistenza sia acuta sia a lungo termine (Vangilder et al, 2008), sono frequentemente associate alla guarigione ritardata della ferita (Chipchase et al, 2005; Pickwell et al, 2013) e hanno un impatto significativo sui pazienti “qualità della vita” (Spilsbury et al, 2007). In un piccolo studio retrospettivo su 57 pazienti, Han e Ezquerro (2011) hanno riportato che il 42% (18 pazienti) dei casi di ulcere da pressione al tallone richiedeva l’amputazione dovuta a infezione persistente o non-guarigione.

Cos’è un’ulcera del piede diabetico? 
Nel consenso internazionale sul piede diabetico (International Working Group on the Diabetic foot, 2007), un’ulcera del piede diabetico è definita come: “Una ferita a tutto spessore sotto la caviglia in un paziente diabetico, indipendentemente dalla durata. Necrosi cutanea e cancrena sono anche incluse nel sistema attuale come ulcere “. Questa definizione è simile a quella di EPUAP, all-inclusive e, come tale, qualsiasi ulcera da pressione sul piede di una persona con diabete è un’ulcera diabetica del piede – così come qualsiasi ferita traumatica, inclusa una lesione termica o chimica. Costituisce parte del “piede diabetico”, un gruppo di complicanze correlate tra cui infezione, ulcerazione, neuropatia e arteriopatia periferica che pone il piede a rischio di amputazione (Apelqvist, 2014).

Definizioni
contrastanti Questa sovrapposizione tra definizioni causa problemi nei percorsi di gestione delle ferite. Descrivere e classificare una ferita aiuta a guidare le successive strategie di gestione e le esigenze terapeutiche dei medici. Ad esempio, una ferita alla gamba descritta come un’ulcera venosa verrà sottoposta a terapia di compressione con appropriate indagini venose in linea con le linee guida NICE per le patologie venose (NICE, 2013). Il sistema di classificazione completa per i disturbi venosi cronici (Eklof et al, 2004) consente anche una descrizione dettagliata dell’ulcera e della patologia sottostante.

Identifying a wound as a pressure ulcer does not offer such a detailed descriptive classification system – limiting the classification to wound depth and exposed tissue type — but should still activate a care pathway that is in line with the National Institute for Health and Care Excellence (NICE) guidance for pressure ulcer treatment (NICE, 2014). This triggers risk and skin assessment, enhanced pressure relief and repositioning, but does not define a specific wound care strategy or identify care-supporting investigations. However, it does trigger prevalence and incident reporting, investigation and analysis of the root cause.

L’identificazione di una ferita come ulcera del piede diabetico può determinare una definizione descrittiva più dettagliata dell’ulcera (Abbas et al, 2008) e dovrebbe anche portare a un percorso assistenziale che segua la guida NICE (NICE, 2004; 2011). Ciò includerà un riferimento tempestivo al team multidisciplinare per la cura del piede diabetico, dove verrebbero eseguite la valutazione della perfusione periferica, dello stato neuropatico, del debridement della ferita e del callus, e lo scarico appropriato con cura generale del piede e delle unghie, oltre alla revisione della gestione del diabete.

Una guida diversa per ogni tipo di ferita ha un impatto sulla fornitura di assistenza. Il Bradford Wound Care Audit (Vowden e Vowden, 2009a; 2009b; 2009c; 2009d; Vowden et al, 2009) ha evidenziato le differenze che si verificano nella gestione quando l’ulcera del piede tra le persone con diabete è classificata come un’ulcera da pressione o un’ulcera del piede diabetico ( Figure 1a e b ). Le persone con diabete nella comunità che hanno avuto un’ulcera da pressione del tallone piuttosto che un’ulcera del piede diabetico non hanno ricevuto la valutazione vascolare periferica Doppler, non sono state indirizzate al servizio del piede diabetico e, pertanto, non hanno ricevuto i benefici della cura generale del piede, scarico o referto ortottico.

Il meccanismo di lesione sia nell’ulcera da pressione che nell’ulcera del piede diabetico è spesso simile ( Figura 2 ) e ciò può comprensibilmente portare a problemi nell’assegnazione di un tipo di ferita a una ferita specifica.

Chadwick, commentando un sondaggio sulla prevalenza delle ulcere da pressione nel suo ospedale locale che ha mostrato un aumento maggiore del previsto delle ulcere da pressione, ha scoperto che il personale del reparto contava ulcere del piede diabetico come ulcere da pressione e ha concluso che il personale stava lottando per differenziare tra le ulcere da pressione e ulcere del piede diabetico (Ousey et al, 2011). Nello stesso articolo, Cook ha commentato: “Il vero problema non è se l”etichetta’ della ferita sia corretta, ma che il paziente riceva l’assistenza più appropriata attraverso la valutazione e il corretto invio entro un breve lasso di tempo a uno” specialista “in quel la zona.”

Anche se non direttamente rilevanti per una discussione in relazione alla denominazione delle ferite del piede tra le persone con diabete, ci possono essere differenze istologiche e trascrizionali tra ulcere del piede diabetico e ulcere da pressione. Mendoza-Mari et al (2013) hanno dimostrato che nelle cellule del tessuto di granulazione dell’ulcera del piede diabetico si manifesta un “imprinting” molecolare verso il fallimento dell’omeostasi del glucosio.

Indipendentemente dal nome applicato all’ulcera del piede, qualsiasi ferita non cicatrizzante sul piede dovrebbe innescare una valutazione dettagliata della perfusione periferica dell’arto. La dipendenza da impulsi palpabili e un indice di pressione caviglia-brachiale Doppler potrebbe non essere sufficiente. Il concetto di angioletto del piede e della parte inferiore della gamba (Wright and Fitridge, 2014) dimostra l’importanza di identificare la perfusione regionale nell’area ulcerata e, quando possibile, ripristinare la perfusione pulsatile in linea in quella regione.

Conclusione
Quando è un’ulcera del piede diabetica un’ulcera da pressione e quando queste ulcere dovrebbero essere incluse nei dati sulla prevalenza dell’ulcera da pressione? Queste sono domande a cui molti clinici fanno fatica. L’ampiezza della definizione di ulcere da pressione potrebbe essere interpretata come comprendente la maggior parte delle ulcere neuropatiche e neuroiscemiche diabetiche in quanto la rottura della pelle, il danno o l’ulcerazione sono solitamente causati da pressione o da taglio.

L’opinione degli autori è che le persone con diabete con un’ulcera o una ferita sul piede dovrebbero avere il beneficio della valutazione da parte di un team multidisciplinare specializzato e percorsi di trattamento stabiliti dai servizi del piede diabetico, indipendentemente dal nome inserito sull’ulcera. I pazienti con ulcere sul tallone sono, come gruppo, molto probabilmente classificati come affetti da ulcere da pressione. Questi pazienti spesso combattono con mobilità ridotta e scarsa guarigione e spesso non riescono a trarre beneficio dall’intervento della squadra a piedi nella loro gestione.

Un efficace lavoro e comunicazione tra professionisti sanitari è essenziale per consentire l’implementazione di cure complesse per le persone con ulcere del piede. Per ottimizzare i risultati, tutte le persone con ulcerazioni del piede dovrebbero beneficiare del contributo di un team di assistenza ai piedi. Troppi operatori sanitari si concentrano esclusivamente sulla gestione della ferita e ignorano i benefici dell’assistenza integrata che seguono il coinvolgimento multidisciplinare del team.

TABELLE E FIGURE

Figura 1a Figura 1b figura 2

Miele medicale e Wound Care: la produzione mediata da phytochemicals di perossido di idrogeno è fondamentale per l’elevata attività antibatterica del miele di melata

Il miele di melata è sempre più apprezzato per il suo spiccato potenziale antibatterico; tuttavia, il meccanismo sottostante e i composti responsabili della forte attività antibatterica del miele di melata sono ancora sconosciuti. Lo scopo di questo studio era di indagare l’inibizione della crescita batterica di 23 campioni di miele di melata. Attività dell’enzima glucosio-ossidasi (GOX) derivato dalle api, il contenuto di defensin-1 (Def-1) e perossido di idrogeno (H 2 O 2 ) e il contenuto totale di polifenoli sono stati determinati nei 23 campioni di miele. I nostri risultati hanno dimostrato che l’attività antibatterica del miele di melata era equivalente alla manuka medicale e al miele kanuka ed è stata abolita dal catalasi. Sebbene H 2 O 2è un fattore importante nell’inibizione della crescita batterica, i composti polifenolici e la loro interazione con H 2 O 2 sono i fattori chiave responsabili dell’elevata attività antibatterica del miele di melata. Inoltre, i nostri risultati hanno indicato che l’attività antibatterica del miele di melata non dipende dalla produzione mediata da GOX di H 2 O 2 o dalla presenza di Def-1.

Il miele di melata è prodotto da api provenienti da secrezioni ricche di zucchero di alberi e piante o essudati di insetti succhiatori di piante (Hemiptera). Oltre alle sue interessanti caratteristiche sensoriali, che differiscono dal miele di fiori, il miele di melata è apprezzato per il suo marcato potenziale antibatterico 1 . L’origine botanica del miele di melata proviene da conifere o latifoglie. Un miele di melata di abete è uno dei tipi più conosciuti di miele di melata di conifere in Europa 2 .

Il miele di melata possiede forti proprietà biologiche tra cui antibatterico 1 , 3 , 4 , antibiofilm 5 , anti-infiammatorio 6 , antiossidante 7, nonché attività di guarigione delle ferite 8 . L’attività antibatterica e antibiofilm del miele di melata è paragonabile al miele di manuka, che è attualmente utilizzato come miele per uso medico nelle applicazioni cliniche. Inoltre, un miele di melata di abete slovacco è stato clinicamente testato con successo per il trattamento delle fistole gluteo-femorali infette 9 , ulcere della gamba inferiore 10 , ulcere corneali indotte da lenti a contatto 11 e come agente profilattico per endoftalmite12 .

Il meccanismo alla base dell’attività antibatterica e antibiofilm del miele di melata non è stato completamente chiarito. È stato proposto che il perossido di idrogeno (H 2 O 2 ), prodotto dalla conversione enzimatica del glucosio nel miele diluito, e il peptide antibatterico antibatterico defensin-1 (Def-1) siano considerati i principali componenti responsabili dell’attività antibatterica di miele naturale, ad eccezione del miele di manuka 13 . Sebbene i livelli di H 2 O 2 nel miele possano differire tra i diversi tipi di miele, indipendentemente dalla loro origine botanica e geografica 14 , è stato suggerito che il miele di melata produca quantità più elevate di H 2 O 2rispetto al miele di nettare 15 . Il miele di melata è noto per un alto contenuto di acidi fenolici e flavonoidi che possiedono proprietà antiossidanti e proossidanti 16 . Pertanto, i polifenoli, alla concentrazione riscontrata nel miele di melata, potrebbero essere coinvolti nella generazione di notevoli quantità di H 2 O 17 , 18 .

Nel presente studio, abbiamo mirato a (i) determinare l’attività antibatterica dei campioni di miele di melata slovacco contro i due patogeni della ferita più frequentemente isolati, (ii) indagare il meccanismo di come il miele di melata inibisce la crescita batterica e (iii) chiarire il contributo di Def-1 e glucosio ossidasi (GOX) -mediata attività antibatterica H 2 O 2 all’attività antibatterica complessiva del miele di melata.

Attività antibatterica del miele di melata

I valori minimi di concentrazione inibitoria (MIC) di 23 campioni di miele di melata rispetto ai ceppi batterici testati sono mostrati in Fig.  1 . I campioni di miele erano più efficaci contro lo S. aureo Gram-positivo rispetto al P. aeruginosa Gram-negativo . Per S. aureus , i valori MIC dei campioni di miele variavano dal 2,0 al 12,5%. Le MIC di miele contro P. aeruginosa variavano dal 7,5 al 15%. I campioni di miele n. 4-8 possedevano la più forte attività antibatterica contro i batteri testati.

Figura 1
Figura 1

Attività antibatterica di campioni di miele di melata (n = 23) e manuka di grado medico e miele di kanuka contro isolati di Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa . L’attività è stata determinata con un dosaggio di concentrazione minima inibente (MIC). La MIC è stata definita come la più bassa concentrazione di soluzione di miele (%) che inibisce la crescita batterica. K, miele kanuka; M, tesoro manuka.

Oltre alla determinazione della MIC, è stata valutata una concentrazione minima battericida (MBC) di campioni di miele. I valori di MIC e MBC erano comparabili e i profili complessivi inibitori e battericidi dei campioni di miele erano identici (figura  S1 ).

Il miele Kanuka e Manuka, entrambi utilizzati come mieli di grado medico, hanno mostrato un’attività antibatterica comparabile o meno efficace rispetto ai campioni di miele di melata. Simile al miele di melata, entrambi i tipi di miele della Nuova Zelanda erano più efficaci contro S. aureus di P. aeruginosa .

Confronto tra attività GOX e produzione di H 2 O 2 in campioni di miele

L’attività GOX determinata in soluzioni di miele al 20% variava da 21 a 50 mU / ml in tutti i campioni di miele di melata, con un valore medio di 35,7 mU / ml (figura  2A ). L’attività enzimatica più bassa è stata monitorata in entrambi i tipi di miele medico (<20 mU / ml), suggerendo che il metilgliossale, presente in entrambi i campioni, può aver modificato strutturalmente l’enzima GOX. La concentrazione di H 22 in campioni di miele di melata è stata determinata in soluzioni di miele al 40% e variava da 0,3 a 3,4 mM dopo un’incubazione di 24 ore a 37 ° C (Figura  2B ). Il valore medio della concentrazione di H 2 O 2 era di 1,8 mM. Due campioni di miele di melata (n. 16 e n. 21) hanno mostrato una produzione debole di H 2 O 2, con valori inferiori a 1 mM. Come previsto, il miele di kanuka e manuka ha accumulato i livelli più bassi di H 2 O 2 . Nessuna correlazione significativa è stata trovata tra i valori dell’attività GOX e la concentrazione di H 2 O 2 tra i campioni di miele di melata (r = 0,26, P  = 0,22). Pertanto, abbiamo ipotizzato che altri composti di origine botanica presenti nel miele di melata partecipino alla produzione di H 2 O 2 . I potenziali candidati responsabili degli elevati livelli di H 2 O 2 includono composti fenolici.

figura 2
figura 2

Produzione di glucosio ossidasi (GOX) e produzione di perossido di idrogeno (H 2 O 2 ) in campioni di miele di melata (n = 23) e manuka medicale e miele kanuka. ( A ) L’attività GOX è stata determinata in soluzioni di miele al 20% (peso / volume) con un kit di dosaggio GOX. ( B ) La produzione di H 2 O 2 è stata misurata in campioni di miele al 40% (peso / volume) con un kit di dosaggio GOX modificato. I dati sono espressi come valori medi con errore standard della media (SEM).

Contenuto totale di polifenoli e Def-1 in campioni di miele

Def-1 è una chiave, ma quantitativamente variabile, fattore antibatterico nel miele. Il contenuto di Def-1 è stato esaminato nei campioni di miele 2,5, 5 e 10% in PBS, utilizzando l’ELISA competitivo di recente sviluppo ei risultati sono stati espressi come percentuale delle proteine ​​totali (Figura  3A ). La quantità di Def-1 in ciascun campione di miele, incluso il miele kanuka e manuka, è mostrata in Fig.  3A . I due campioni di miele di melata # 9 e # 10 contenevano la quantità massima di Def-1. Analogamente alla capacità di produzione di H 2 O 2 , il miele di Manuka e Kanuka aveva il contenuto più basso di Def-1 tra tutti i campioni testati. Il contenuto complessivo di Def-1 nei campioni di miele di melata non era correlato alla loro attività antibatterica nei confronti di S. aureus (r = 0,17,P  = 0,45). Def-1, alla concentrazione osservata nei campioni di miele di melata, non ha esercitato la sua attività antibatterica alle MIC dei campioni di miele di melata. I dati ottenuti suggeriscono anche che l’azione antibatterica del miele kanuka e manuka dipende dal metilgliossale o da altri composti botanici sconosciuti piuttosto che da fattori antibatterici derivati ​​da api.

Figura 3
Figura 3

Contenuto di defensin-1 (Def-1) e polifenolo totale in campioni di miele di melata (n = 23) e manuka medicale e miele kanuka. ( A ) Il contenuto di Def-1 è stato quantificato in campioni di miele usando un test immunoassorbente indiretto competitivo legato agli enzimi ed i risultati sono stati espressi come percentuale delle proteine ​​totali. ( B ) Il contenuto totale di polifenoli (TP) è stato determinato con un kit di dosaggio di quantificazione dei contenuti fenolici di Folin Ciocalteu in soluzioni di miele di melata al 20% (peso / volume). L’acido gallico (GAE) è stato utilizzato come composto standard di riferimento ei risultati sono stati espressi come equivalenti GAE (mg / ml). I dati sono espressi come i valori medi con errore standard della media (SEM).

Un’attività antibatterica diretta dei composti fenolici non è stata dimostrata poiché le loro concentrazioni nel miele sono troppo basse per determinare l’attività complessiva. Tuttavia, i composti fenolici possono agire in sinergia tramite l’azione pro-ossidativa generando livelli elevati di H 2 O 2 nel miele, che media l’inibizione della crescita batterica come risultato dello stress ossidativo. Il contenuto fenolico totale determinato nelle soluzioni di miele di melata al 20% (p / v) è mostrato in Fig.  3B .

Contributo dei composti antibatterici derivati ​​dalle api all’attività antibatterica del miele di melata

Per studiare il contributo dei composti antibatterici derivati ​​dalle api all’attività antibatterica complessiva del miele di melata, i campioni sono stati trattati con un enzima proteolitico, la proteinasi K. Durante il trattamento con proteinasi K, tutto il contenuto proteico nelle soluzioni di miele al 50% (p / v) era completamente digerito (dati non mostrati). Campioni di melata non trattata e proteinasi trattati con K sono stati sottoposti ad analisi immunoblot di GOX e Def-1. Come previsto, GOX e Def-1 erano presenti in tutti i campioni non trattati (Fig.  4 ). D’altra parte, non sono state osservate bande immunoreattive per GOX e Def-1 in campioni trattati, confermando l’efficacia proteolitica della proteinasi K.

Figura 4
Figura4

Rilevazione di glucosio ossidasi (GOX) e defensin-1 (Def-1) in campioni di miele di melata (n = 23) e manuka di grado medico e miele di kanuka dopo trattamento con proteinasi K mediante immunoblotting. Aliquote (15 μl) di soluzione di miele al 50% (p / v) con o senza proteinasi K sono state risolte mediante elettroforesi su gel dodecil solfato-poliacrilammide (SDS-PAGE) e 16,5% Tricine-SDS-PAGE. Dopo la procedura di blotting semi-secco, la membrana bloccata è stata incubata durante la notte con un anticorpo policlonale di coniglio contro honey-API GOX o Def-1 (1: 2000). Vengono mostrate le macchie ritagliate. (Le macchie con le linee di taglio indicate sono mostrate nella figura supplementare  S2). Bande immunoreattive sono state rilevate in soluzione contenente compresse di SigmaFast 3,3-diamminobenzidina disciolte (GOX) o rilevate utilizzando un kit Immobilon Western (chemiluminescenza) potenziata (Def-1) potenziato.

I valori MIC sono stati determinati in campioni di miele trattati non trattati con proteinasi K. Non sono stati identificati cambiamenti significativi nei valori di MIC tra miele non trattato e trattato con proteinasi contro entrambi i batteri testati (Fig.  5 ), suggerendo che i componenti derivati ​​da api, incluso H 2 O 2 GOX-mediato , non sono responsabili per la marcata attività antibatterica delle miele di miele. Sebbene H 2 O 2 sia un importante composto antibatterico del miele di melata, la sua fonte potrebbe essere esclusivamente di origine botanica.

Figura 5
Figure5

Attività antibatterica di campioni di miele di melata (n = 23) e manuka di grado medico e miele di kanuka in seguito al trattamento con catalasi e proteinasi K contro isolati di a ( A ) Staphylococcus aureus e ( B ) Pseudomonas aeruginosa . Le soluzioni di miele al 50% (peso / volume) sono state trattate con catalasi (2000-5000 U / mg di proteina) ad una concentrazione finale compresa tra 1000 e 2500 U / ml a temperatura ambiente per 2 ore o proteinasi K (30 U / mg) a una concentrazione finale di 50 μg / ml a 37 ° C per 30 minuti. L’attività antibatterica è stata determinata con un dosaggio di concentrazione minima inibente (MIC). La MIC è stata definita come la più bassa concentrazione di soluzione di miele (%) che inibisce la crescita batterica. K, miele kanuka; M, tesoro manuka.

Ruolo di H 2 O 2 nell’attività antibatterica del miele di melata

Per determinare il ruolo di H 2 O 2 nell’attività antibatterica del miele di melata, le soluzioni di miele al 50% (p / v) sono state trattate con catalasi per 2 ore e sono state determinate MIC. I valori MIC dei campioni di miele con o senza trattamento catalasi contro entrambi i batteri testati sono mostrati in Fig.  5 . I campioni trattati con catalasi avevano una bassa attività antibatterica con valori medi di MIC del 30%. Inoltre, in sette campioni, i valori di MIC erano superiori al 30% dopo il trattamento con catalasi. L’effetto della catalasi sui valori MIC in tutti i campioni di miele di melata era molto significativo (NumDF = 2, DenDF = 268,43, F = 2136,38, P  <0,001) ei valori previsti erano tre volte più grandi (Fig.  6) rispetto ai campioni trattati con K non trattati e non trattati. È interessante notare che variazioni statisticamente significative (NumDF = 1, DenDF = 268,27, F = 8,52, P  = 0,004)) sono state osservate dopo il trattamento con catalasi tra S. aureus e P. aeruginosa (Figura  6 ). S. aureus era più resistente alla soluzione di miele dopo la rimozione di H 2 O 2 rispetto a P. aeruginosa .

Figura 6
figure6

Rappresentazione grafica dei risultati del modello misto lineare generale con tipo di trattamento variabile di risposta, specie batteriche e la loro interazione a due vie. ( Pseudomonas aeruginosa – rosso e Staphylococcus aureus – blu) .

È interessante notare che anche la MIC del miele di kanuka dopo il trattamento con catalasi è stata modificata, suggerendo che l’attività antibatterica del miele kanuka è, almeno in parte, dovuta alla generazione di H 2 O 2 . Come previsto, nel miele di manuka non sono stati osservati cambiamenti notevoli nell’attività antibatterica. Sorprendentemente, l’attività antibatterica del miele di manuka contro P. aeruginosa dopo il trattamento con catalasi è stata persino più elevata rispetto al trattamento senza enzimi.

Nonostante il fatto che le attività antibatteriche dei campioni di miele di melata fossero comparabili, la produzione di H 2 O 2 non era uniforme. L’analisi statistica non ha mostrato alcuna correlazione tra l’attività antibatterica e il livello di H 2 O 2 nei diversi campioni di miele (r = -0,38, P  = 0,08 e r = -0,03, P  = 0,89). I campioni di miele con il livello più alto di H 2 O 2 non erano i più attivi.

Discussione

Il miele è sempre più apprezzato per la sua attività antibatterica e di guarigione delle ferite e l’efficacia come trattamento di ferite e ustioni croniche. Tuttavia, ogni miele naturale esibisce una certa attività antibatterica e solo quelli con un’attività antibatterica forte e relativamente stabile sono stati selezionati per uso medico e clinico. In questo studio, ci siamo concentrati sul miele di melata come fonte di potenziale miele di grado medico per chiarire la sua attività antibatterica e per studiare il ruolo dei componenti antibatterici derivati ​​dalle api sulla sua attività antibatterica complessiva.

Una pletora di studi ha dimostrato l’importante ruolo di Def-1 e H 2 O 2nell’attività antibatterica del miele.

Def-1 è un peptide antibatterico appartenente al gruppo degli insetti defensin che è composto da 51 aminoacidi con un peso molecolare di 5,52 kDa. Bee Def-1 è efficace contro i batteri Gram-positivi 19 , 20 , 21 ; tuttavia, alcuni studi che hanno utilizzato il recombinante Def-1 hanno anche riportato la sua attività contro i batteri Gram-negativi tra cui P. aeruginosa e Salmonella choleraesuis 22 , 23 . Secondo il nostro recente studio 24 , Def-1 è un componente comune ma quantitativamente variabile nel miele e i suoi livelli in diversi campioni di miele sono correlati con l’attività antibatterica contro S. aureus. Recentemente, Def-1 ha anche dimostrato di essere un immunomodulatore nella guarigione delle ferite, dove contribuisce positivamente alla chiusura della ferita cutanea 25 . Nel presente studio, la quantità di Def-1 nel miele di melata non era correlata con l’attività antibatterica complessiva dei campioni contro S. aureus , suggerendo che il suo contributo a basse diluizioni (5-10%) è trascurabile.

Il fattore antibatterico più importante nel miele è H 2 O 2 , che è prodotto dalla conversione mediata da GOX del glucosio in acido gluconico in condizioni aerobiche in miele diluito 26 . Pertanto, GOX svolge un ruolo importante nella generazione di H 2 O 15 . Sebbene H 22 a concentrazioni presenti nel miele non uccida i batteri, è in grado di interagire con i segnali proliferativi delle cellule batteriche, e quindi influisce sulla crescita batterica anche ad alte diluizioni di miele 27 . Alcuni ricercatori hanno suggerito che i livelli di H 2 O 2nel miele possono differire tra i tipi di miele indipendentemente dall’origine botanica e geografica 14 . Alcuni studi hanno tentato di determinare la concentrazione di H 2 O 2 in diversi campioni di miele e di valutare il suo effetto sull’attività antibatterica complessiva 15 , 27 , 28 , 29 , 30 . Molti studi hanno dimostrato una maggiore correlazione tra l’attività antibatterica contro S. aureus e la quantità di H 2 O 2 nei campioni di miele. Nel presente studio, non vi era alcuna relazione ovvia tra il livello di H 2 O 2e l’attività antibatterica dei campioni di miele di melata; i campioni di miele con il livello più alto di H 2 O 2 non erano i più attivi. L’attività antibatterica era paragonabile a tutti i campioni di miele di melata, nonostante le variazioni della concentrazione di H 2 O 2 . Inoltre, la rimozione di H 2 O 2 mediante catalasi ha alterato l’attività antibatterica, poiché l’attività dopo il trattamento con catalasi era comparabile tra tutti i campioni di miele di melata. Allo stesso modo, Roshan e collaboratori (2017) non hanno trovato alcuna relazione tra la concentrazione di H 2 O 2e l’attività antibatterica complessiva di otto diversi campioni di miele australiano. I ricercatori hanno suggerito che bassi livelli di H 2 O 2 in diversi tipi di miele possono essere il risultato della presenza di sostanze fitochimiche diverse dal metilgliossale che potrebbero contribuire all’attività generale 30 .

Assumiamo che i composti polifenolici derivati ​​dalle piante, spesso riportati in campioni di miele, possano contribuire o modulare l’attività antibatterica. In presenza di ioni metallici di transizione (Cu e Fe) e di perossidi, i polifenoli, noti antiossidanti alimentari, possono agire come proossidanti accelerando la formazione di radicali idrossilici e la rottura del filamento ossidativo nel DNA 31 . Infatti, i polifenoli funzionano in due modi per promuovere l’attività antibatterica: producendo direttamente H 2 O 2 e riducendo Fe (III) a Fe (II), che innesca la reazione di Fenton per creare specie di ossigeno reattivo più potenti come i radicali idrossili . Un fattore chiave nel determinare se i composti polifenolici mostrano proprietà antiossidanti o antibatteriche è il valore di pH 32. In condizioni debolmente alcaline (pH 7,0-8,0), i polifenoli possono esibire attività pro-ossidativa e inibire la crescita batterica. Nel presente studio, la determinazione dei valori MIC del miele e della concentrazione di H 2 O 2 è stata effettuata a pH 7,3 e 7,0, rispettivamente. In queste condizioni sperimentali, è ovvio che i polifenoli del miele di melata possono agire in sinergia e inibire la crescita batterica. Come accennato, abbiamo misurato l’accumulo di H 22 in campioni di miele diluito, ma non abbiamo trovato alcuna correlazione tra la concentrazione di H 2 O 2 e l’attività antibatterica. È probabile che oltre all’accumulo di H 2 O 2La produzione mediata dai polifenoli di radicali idrossilici nel miele di melata influisce significativamente sull’attività antibatterica complessiva. Inoltre, è stato dimostrato che l’interazione chimica dei polifenoli del miele con H 2 O 2 si traduce nella generazione di prodotti responsabili della degradazione del DNA batterico 33 . È interessante notare che H 2 O 2 da solo non è in grado di indurre rotture del DNA ma è in qualche modo coinvolto in questo processo. Sebbene H 2 O 2 sia necessario per accelerare l’auto-ossidazione dei polifenoli attraverso l’idrolisi e funge da fonte di radicali idrossilici, la concentrazione di polifenoli è un fattore critico per l’attività antibatterica.

Il contenuto totale di polifenoli è risultato essere elevato in altri studi sui campioni di miele di melata 7 , 34 , 35 . Nel presente studio, il contenuto totale di polifenoli non differiva sostanzialmente tra i campioni di miele di melata testati (ad eccezione del campione n. 15), con un valore medio di 50 mg di GAE / 100 g di miele. Sarà importante determinare il limite di concentrazione critica dei polifenoli totali per il loro comportamento come agenti pro-ossidanti.

Diversi studi hanno tentato di identificare polifenoli e flavonoidi biologicamente attivi dal miele di melata di diversa origine botanica e geografica 6 , 36 , 37 . L’acido ferulico, la quercetina, il kaempherol e il particolare acido p-cumarico erano i polifenoli più abbondanti nei mieli di melata. In studi molto recenti 38 , la combinazione di acido p-cumarico con batteriocina ha mostrato effetti sinergici contro le cellule planctoniche dei batteri di origine alimentare. Allo stesso modo, la combinazione di polifenoli vegetali e H 2 O 2 si è dimostrata più efficace contro i batteri rispetto all’H 2 O 2 da sola e può indurre reazioni correlate allo stress ossidativo nei batteri 32. È stato ipotizzato che l’effetto antibatterico dei polifenoli vegetali sia legato all’H 2 O 2 indotta dai polifenoli e ad un aumento della generazione di specie di ossigeno reattivo endogeno 39 .

Fino ad ora, nessuno studio era stato condotto per determinare il ruolo dei composti antibatterici derivati ​​dalle api nel miele di melata. Qui, abbiamo dimostrato che l’attività antibatterica del miele di melata non dipende dalla produzione mediata da GOX di H 2 O 2 o dalla presenza di Def-1. Questa è un’osservazione interessante alla luce delle attuali conoscenze riguardanti le proprietà antibatteriche del miele. Il potenziale antibatterico del miele di melata non è quindi associato alla capacità di produzione di GOX e Def-1, in particolare delle colonie di api, che ha un grande impatto sulle proprietà biologiche del miele.

In conclusione, i campioni di miele di melata testati hanno mostrato un’attività antibatterica equivalente o, in alcuni casi, più elevata rispetto a quella del kanuka e del miele di manuka di qualità medica. Questa forte attività antibatterica fu abolita dal trattamento con catalasi. Sebbene l’H 2 O 2 sia un fattore importante nell’inibizione della crescita batterica, i fitofarmaci come i composti polifenolici e la loro interazione con H 2 O 2 sono i fattori chiave responsabili dell’attività antibatterica del miele di melata. Inoltre, i nostri risultati indicano che l’attività antibatterica del miele di melata non dipende dalla produzione mediata da GOX di H 2 O 2 o dalla presenza di Def-1.

Materiali e metodi

Campioni di miele

I campioni di miele (n = 28) raccolti nel 2016 sono stati ricevuti da apicoltori di diverse regioni della Slovacchia. I campioni sono stati selezionati in base al loro valore di conduttività elettrica (Codex Alimentarius, Bogdanov 2002). Cinque campioni sono stati esclusi dallo studio, in quanto non rispondevano ai criteri per il miele di melata. Complessivamente, sono stati utilizzati 23 campioni di miele di melata per ulteriori analisi. I campioni di miele sono stati anche confrontati con miele di qualità medica, Manuka Honey MGO 550 acquistato da Manuka Health (Nuova Zelanda) e crudo kanuka honey (HLKN1, n. 5054), gentilmente fornito dal Dr. Shaun Holt (honeylab, Nuova Zelanda).


Microrganismi

L’attività antibatterica dei campioni di miele è stata valutata contro gli isolati Pseudomonas aeruginosa CCM1960 e Staphylococcus aureusCCM4223, ottenuti dal Dipartimento di Microbiologia medica, Università medica slovacca (Bratislava, Slovacchia). Questi isolati batterici sono i due patogeni più frequentemente isolati dalle ferite.


Determinazione dell’attività antibatterica del miele

L’efficacia antibatterica dei campioni di miele è stata valutata con un dosaggio di concentrazione minima inibente (MIC) come descritto da Bucekova et al . (2014). In breve, la coltura batterica durante la notte è stata sospesa in soluzione salina tamponata con fosfato (PBS), pH 7,2, e la torbidità della sospensione è stata regolata a 10 8 unità formanti colonia (CFU) / ml e diluita con terreno di brodo Mueller-Hinton (MHB) (pH 7,3 ± 0,1) a una concentrazione finale di 10 6 CFU / ml. Quindi, 10 μl di aliquote di sospensione sono state inoculate in ciascun pozzetto di piastre sterili di polistirene a 96 pozzetti (Sarstedt, Germania). Il volume finale di ciascun pozzetto era di 100 μl, composto da 90 μl di terreno sterile o miele diluito e 10 μl di sospensione batterica. Dopo 18 ore di incubazione a 37 ° C, l’inibizione della crescita batterica è stata determinata monitorando la densità ottica a 490 nm. La MIC è stata definita come la più bassa concentrazione di miele che inibisce la crescita batterica. Tutti i test sono stati eseguiti in triplicato e ripetuti tre volte.

Le diluizioni seriali di ciascun campione di miele sono state preparate da una soluzione di miele al 50% (peso / volume), ottenendo concentrazioni finali di 45, 35, 30, 25, 20, 18, 16, 14, 12, 10, 8, 6 e 4%.

Oltre alla determinazione MIC, l’MBC è stato valutato in campioni di miele 40 . La vitalità dei batteri nei pozzetti senza torbidità è stata determinata distribuendo 100 μl su una piastra di agar MHB e incubando a 37 ° C per 24 ore. Il miele più basso che non ha portato alla sopravvivenza di batteri vitali è stato registrato come MBC.


Trattamento enzimatico di campioni di miele con catalasi e proteinasi K

Le soluzioni di miele al 50% (peso / volume) sono state trattate con catalasi (2000-5000 U / mg di proteina, Sigma-Aldrich, Regno Unito) ad una concentrazione finale compresa tra 1000-2500 U / ml a temperatura ambiente per 2 ore o proteinasi K (30 U / mg; Promega, WI, USA) a una concentrazione finale di 50 μg / ml a 37 ° C per 30 minuti. Campioni di miele trattati con catalasi e proteinasi K sono stati quindi utilizzati nel dosaggio antibatterico per determinare i valori di MIC contro S. aureus e P. aeruginosa .

Per determinare l’efficacia di entrambi gli enzimi, l’accumulo di H 2 O 2 èstato misurato in campioni trattati con catalasi dopo 24 ore di incubazione a 37 ° C e la presenza di GOX e Def-1 in campioni trattati con proteinasi K sono stati determinati mediante analisi immunoblot (vedi 2.9.).


Determinazione dell’attività GOX

L’attività GOX derivata dalle api è stata determinata con un kit di dosaggio Megazyme GOX (Megazyme International Ireland Ltd., Bray, Irlanda), che si basa sulla catalisi ossidativa del β-D-glucosio a D-glucono-δ-lattone, con la versione concomitante di H 2 O 2 . L’H 2 O 2risultante reagisce con acido p-idrossibenzoico e 4-amminoantipirina in presenza di perossidasi per formare un complesso colorante chinoneimmino, che ha un forte potere assorbente a 510 nm. L’attività enzimatica è stata determinata in soluzioni di miele al 20% (peso / volume) in una micropiastra a 96 pozzetti secondo le istruzioni del produttore.


Determinazione della concentrazione di H 2 O 2

La concentrazione di H 2 O 2 nei campioni di miele è stata determinata con un kit di dosaggio Megazyme GOX (Megazyme International Ireland Ltd), che si basa sulla versione H 2 O 2 . Per uno standard, è stato utilizzato H 2 O 2 diluito a 9,8-312,5 μM. In breve, le soluzioni di miele al 40% (p / v) sono state incubate a 37 ° C per 24 ore. Ogni campione di miele e standard è stato testato in duplicato in una micropiastra da 96 pozzetti e l’assorbanza è stata misurata a 510 nm utilizzando il lettore di micropiastre Synergy HT (BioTek Instruments, VT, USA).


Quantificazione di Def-1

Il peptide derivato dall’ape Def-1 è stato quantificato come descritto da Valachova et al . (2016). In breve, le diluizioni seriali di ciascun campione di miele sono state preparate da una soluzione al 50% (p / v) di miele, con una conseguente concentrazione finale di 2,5, 5 e 10%. Un saggio di immunoassorbimento legato all’enzima (ELISA) è stato eseguito utilizzando un anticorpo di Dif-1 policlonale anti-honeybee di coniglio sollevato contro un peptide sintetico corrispondente al C-terminale dell’ape Def-1 (CRKTSFKDLWDKRFG) 24 . La quantità di Def-1 misurata è stata espressa come percentuale delle proteine ​​totali, che sono state misurate usando il test Quick Start Bradford Protein (Bio-Rad, CA, USA) in base alle istruzioni del produttore. Tutte le misurazioni sono state eseguite in triplice copia e ripetute tre volte.


Contenuto fenolico totale

Il contenuto fenolico totale è stato determinato con un kit di dosaggio della quantificazione dei contenuti fenolici di Folin Ciocalteu (BioQuoChem, Spagna) in una soluzione di miele al 20% (peso / volume) in una micropiastra a 96 pozzetti secondo le istruzioni del produttore. L’acido gallico (GAE) è stato utilizzato come standard di riferimento ei risultati sono stati espressi come equivalenti GAE (mg / ml). L’assorbanza è stata misurata a 700 nm a 37 ° C.


Rilevamento di GOX e Def-1 mediante immunoblotting

Aliquote (15 μl) di soluzione di miele al 50% (p / v) con o senza proteinasi K sono state risolte mediante elettroforesi su gel dodecil solfato-poliacrilammide (SDS-PAGE) e tricina-SDS-PAGE 16,5% utilizzando una elettroforesi Mini-Protean II cellula (Bio-Rad). Le proteine ​​sono state trasferite su una membrana Advantec nitrocellulosa 0,22-μm (Sigma-Aldrich) in Tris 48 mM, glicina 39 mM e metanolo al 20% usando la procedura di asciugatura semi-secca. La membrana è stata bloccata per 1 ora in un tampone di tampone salino-Tween (TBST) tris-tamponato (Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, NaCl 200 mM e Tween 20 0,05%) contenente 5% di latte essiccato senza grassi e incubato durante la notte con un anticorpo policlonale di coniglio contro honeybee GOX o Def-1 (1: 2000 in TBST). Dopo il lavaggio con TBST, le membrane sono state incubate per 2 ore in tampone bloccante contenente anticorpi contro la perossidasi di rafano di capra anti-coniglio (1: 2500 in TBST; Promega). Bande immunoreattive sono state rilevate in una soluzione contenente compresse di SigmaFast 3,3-diamminobenzidina disciolte (Sigma-Aldrich) o rilevate mediante kit Immobilon Western (chemio-luminescenza avanzata) Millipore (MA, USA).


Analisi statistica

Un modello misto lineare generale è stato utilizzato per analizzare le differenze nei valori MIC dopo il trattamento con catalasi e proteinasi K, nonché campioni non trattati. Poiché ogni campione è stato testato per ciascun trattamento e sia P. aeruginosa che S. aureus , l’identità dei campioni è stata controllata includendo una parte casuale del modello con l’ID del campione. Questo approccio ha permesso l’esclusione della variabilità inter-campione. Un ambiente di programmazione e statistica R è stato utilizzato per analisi statistiche ( www.R-project.org ). Il modello misto lineare generale è stato analizzato con il pacchetto lme4 41. Le correlazioni tra tutti i parametri sono state testate con il pacchetto Hmisc (pacchetto R versione 4.1-1) usando correlazioni di rango Spearmans non parametriche. Le correlazioni con coefficiente di correlazione r> 0.7 o <-0.7 sono state considerate importanti.

[Tratto da: www.nature.com ]

Ultime revisioni Cochrane. Cochrane Reviews

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[Tratto da: www.cochranelibrary.com ]

Riscrivere la letteratura sulle ulcere terminali , la SCALA , l’ insuccesso della pelle e le lesioni da pressione inevitabili.

INTRODUZIONE

Attraverso gli sforzi collettivi della ricerca, dell’esperienza clinica, delle linee guida cliniche, del consenso degli esperti e degli sforzi di numerose organizzazioni professionali, è aumentata la base di conoscenze per i membri del personale interprofessionale per prevenire e curare le lesioni da pressione . Nel corso degli anni, diversi termini e concetti sono stati associati a lesioni da pressione , in particolare quelle che si verificano in circostanze specifiche.

Gli autori esaminano la letteratura per questi concetti, compresi i termini per le lesioni da pressione nelle cure palliative e per i pazienti che sono a fine vita. I tre termini che sono inizialmente discussi sono l’ ulcera terminale di Kennedy ( KTU ), 1-3 cambiamenti della pelle alla fine della vita ( SCALE ), 4-6 e la lesione del tessuto terminale di Trombley-Brennan ( TB-TTI ). 7,8 Sono presentati nell’ordine in cui sono stati pubblicati.

Successivamente, verrà discusso il concetto di fallimento della pelle 9-21 . L’uso di questo termine rappresenta un tentativo di fornire un’ipotesi unificante per i cambiamenti della pelle alla fine della vita e altri stati acuti che compromettono l’integrità della pelle. Infine, viene considerata l’idea di lesioni da pressione evitabili rispetto a quelle inevitabili , insieme al dibattito sul fatto che KTU , TB-TTI , SCALE e l’ insuccesso della pelle siano evitabili o inevitabili. 22-34 I Centers for Medicare e Medicaid Services (CMS) hanno separato i cambiamenti della pelle associati al processo di morte dalle lesioni da pressione che potrebbero essere evitabili rispetto a quelle inevitabili. 27Pertanto, sarà inclusa l’evoluzione delle definizioni di lesioni da pressione evitabili rispetto a quelle inevitabili da CMS e organizzazioni professionali. 22-27

Nel corso degli anni, i termini e i concetti trattati in questo articolo del CME hanno suscitato discussioni, polemiche e discussioni. Gli autori si sforzano di riportare la letteratura nel modo più oggettivo possibile. Con questo esame, gli autori mirano a (1) raccogliere ciò che è noto su questo argomento, (2) valutare la necessità di terminologia coerente, 35,36 (3) valutare le interrelazioni tra questi concetti, (4) proporre un modello che li unisca concetti e (5) forniscono un trampolino di lancio per un dialogo continuo.

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LDP E STORIA

A metà del XIX secolo, Jean Martin Charcot riconobbe che certe ulcere da decubito precedono la morte e definì questa lesione il “decubito ominoso”. 37 Alla fine degli anni ’80, i medici descrivevano i cambiamenti clinici della pelle che si stavano verificando in pazienti che erano alla fine della vita. Una prima descrizione era la KTU . 1 Successivamente, gli autori hanno tentato di chiarire questo fenomeno 2,3 fornendo dati sulle lesioni da pressione o altri segni di compromissione della pelle, comprese le ulcere che si verificano nei pazienti alla fine della vita. 7,8 Altre pubblicazioni hanno riportato il consenso di esperti su questi cambiamenti della pelle nelle persone alla fine della vita. 4-6Esaminando questa letteratura, l’obiettivo degli autori è quello di chiarire i diversi termini usati per descrivere le lesioni da pressione e altri cambiamenti della pelle nei pazienti alla fine della vita. La terminologia coerente è necessaria per questo fenomeno della pelle. La Tabella 1 riassume le informazioni chiave dalla letteratura su KTU , insufficienza cutanea , insufficienza cutanea acuta (ASF), SCALA e TB-TTI . Gli autori presenteranno una sinossi più completa nelle seguenti sezioni.

Tabella 1

Tabella 1

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KENNEDY TERMINAL ULCER

Alla prima conferenza NPUAP (National Pressure Ulcer Advisory Panel), Karen Lou Kennedy ha presentato le sue osservazioni cliniche e i dati sulle lesioni della pelle nella struttura di cura intermedia di 500 letti in cui è stata impiegata. I membri del comitato per le ulcere da pressione nella sua struttura dell’Indiana ritenevano che il tasso di ulcere da pressione fosse inferiore al tasso riportato nella letteratura dal 15% al ​​20% per i residenti delle case di cura in quel momento. 1 Questi dati hanno portato il comitato a esaminare i dati retrospettivi dal settembre 1983 al dicembre 1988. Inizialmente, la loro analisi includeva solo gli stadi da 2 a 4 ulcere e calcolava la prevalenza tra 1,23% e 5,34%. È interessante notare che hanno notato lievi variazioni mensili, con la più bassa incidenza di ulcere da pressioneche si verificano a dicembre e il più alto in ottobre. Nel gennaio 1989 sono state incluse anche le lesioni da pressione di stadio 1 nell’analisi, che hanno aumentato il tasso di prevalenza dello 0,2%. 1

I membri del comitato hanno poi studiato per quanto tempo i residenti vivevano dopo aver sviluppato un danno da pressione e hanno scoperto che il 55,7% moriva entro 6 settimane. Hanno coniato il termine “lesione terminale di Kennedy”. 1 Kennedy e colleghi hanno notato che i residenti che avevano un’apparizione improvvisa di un’ulcera bilaterale a forma di pera rossa, gialla o nera prevalentemente sul sacro o sul coccige sembravano essere a maggior rischio di morte imminente ( Figura 1 ). 1

Figura 1

Figura 1

Questi dati hanno ispirato ulteriori indagini sul numero di residenti che sono morti e se hanno avuto lesioni da pressione . Kennedy 1 pubblicò una revisione caso-retrospettiva di residenti con un totale di 95 ferite da pressione dal 1983 al 1988; 51 dei pazienti sono morti. La percentuale di residenti con lesioni da decubito deceduti è passata dal 3,61% (3 su 83) nel 1984 al 20,79% (21 su 101) nel 1988. 1 Per coloro che sono deceduti, il luogo più diffuso di lesioni da pressione era il coccige (23,4%), seguito dall’anca (17,4%) e infine dal tallone (14,8%). Altre localizzazioni della lesione terminale di Kennedy sono state rilevate sui glutei (11,6%) e ischio (6,2%). 1Una volta che queste “lesioni terminali Kennedy” sono apparse, l’aspettativa di vita è stata riportata tra 2 settimane e alcuni mesi, con il 55,7% che muoiono entro 6 settimane dalla scoperta di queste ulcere. 1 I meccanismi fisiologici per i quali si sono verificate queste lesioni non erano noti, ma Kennedy ha ipotizzato che fosse parte del processo di morte che ha causato questi cambiamenti cutanei. I dati rivelarono anche che quelli che non morivano avevano maggiori probabilità di avere la scomposizione della pelle sulle natiche sinistra, sulla caviglia destra o sull’ischio destro. 1 Ciò ha portato a Kennedy speculando che bilateraleripartizione della pelle potrebbe essere un indicatore di aumento della morbilità e che giustificato ulteriori ricerche per esplorare questa osservazione. 1

Tra gli operatori sanitari, queste lesioni terminali sono diventate note come KTU. La letteratura non è chiara se la KTUdebba essere considerata una lesione da pressione o un problema cutaneo separato che si verifica anche su una prominenza ossea, rendendo difficile la differenziazione da una lesione da pressione “tipica”.

Non sono disponibili ulteriori dati nella letteratura pubblicata. Tuttavia, www.kennedyterminalulcer.com include informazioni aggiuntive, tra cui suggerimenti terapeutici e una definizione di una KTU : “un’ulcera da pressione che alcune persone sviluppano mentre stanno morendo”. 2

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3:30 Sindrome

Il KTU sito include anche informazioni su un fenomeno chiamato “sindrome da 03:30.” 3 Kennedy ha pubblicato sul KTUsito web che 3:30 sindrome è una variante del KTU ; si presenta in modo diverso e più rapido, spesso entro poche ore. Può apparire come piccole macchie nere che sembrano “macchie di sporco o movimento dell’intestino secco”. 3 In alternativa, queste possono imitare la pelle che è stata colorata con un pennarello nero o viola, presentandosi come una macchia nera, piatta (maculare) di intatto pelle con una possibile vescica in un luogo unilaterale. Con il progredire delle ore, il patch diventa più grande e può rapidamente diventare quasi la dimensione di un quarto, un pezzo da 50 centesimi o un dollaro d’argento. 3

Esempi di questo fenomeno iniziano spesso con la pelle normale al primo esame al mattino (intatto, senza cambiamenti di colore) quando il paziente viene spostato dal suo letto a una sedia. Verso le 15.30, quando il paziente viene rimesso a letto, la pelle presenta una scolorazione annerita e altri potenziali cambiamenti superficiali, quindi il nome “sindrome 3:30”. Quando l’infermiera esamina la pelle scolorita, sembra difficile credo che si sia evoluto in sole 6-8 ore su una sedia. L’aspettativa di vita di un paziente con sindrome 3:30 è spesso breve come da 8 a 24 ore ( Figura 2 ). 3

figura 2

figura 2

Nel 2010, Yastrub 38 ha sostenuto che una KTU è diversa da una lesione da pressione perché è attribuibile all’ipoperfusione (ischemia locale) della pelle piuttosto che alla pressione. Ha avvertito i medici di distinguere correttamente tra una KTU e una lesione da pressione poiché può aiutare a stabilire obiettivi realistici di guarigione della ferita. 38 Nel 2016, Miller 39 ha espresso la sua opinione che il concetto di KTU è problematico perché richiede altri fattori, oltre la pressione per spiegare sia lo sviluppo e la progressione di queste lesioni di pressione in persone con condizioni terminali. La sua valutazione del KTUera che si basa sull’osservazione senza un meccanismo fisiologico provato. 39 Egli introdusse l’idea che effetto e locali di stress fisiologici sistemici, e non solo lo stato terminale, possono spiegare queste ulcere. 39 Il dott. Miller ha quindi introdotto un nuovo termine, le lesioni equivalenti alla pressione di Miller e ha chiesto ulteriori ricerche. 39

Schank 40 più tardi confutò le ipotesi di Miller, citando il lavoro di Charcot e le linee guida CMS come rinforzo dei fenomeni di ulcere terminali come la KTU associata ad un aumentato rischio di mortalità. Ha anche sottolineato la necessità di ulteriori ricerche su questo concetto. 40

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VARIAZIONI DI PELLE ALLA FINE DELLA VITA

Un gruppo di 18 opinion leader internazionali si è incontrato nel 2008 per esaminare le prove, la letteratura e le esperienze cliniche specialistiche conosciute a quel tempo sui concetti precedentemente proposti di KTU e l’ insuccesso della pelle . Da questo incontro iniziale sono emerse 10 bozze di consenso. Questi sono stati divulgati in conferenze professionali tenute tra settembre 2008 e giugno 2009, in una rivista peer-reviewed del 2008, 4 sul sito web dello sponsor del panel e 49 revisori internazionali sono stati invitati a valutare ogni dichiarazione nel documento di consenso.

Dopo un processo Delphi modificato, le 10 dichiarazioni riviste sono state esaminate da altri 52 stakeholder internazionali che hanno anche raggiunto l’80% di accordo (fortemente d’accordo, un po ‘d’accordo) per ciascuna delle 10 dichiarazioni di consenso finali ( Tabella 2 ).

Tavolo 2

Tavolo 2

Una parte dello scopo originario del panel SCALE era di chiarire l’osservazione clinica che la rottura della pelle nei pazienti alla fine della vita potrebbe non essere attribuibile all’assistenza sanitaria al di sotto degli standard. Sostenere che questi cambiamenti cutanei riscontrati nei pazienti alla fine della vita non potevano essere prevenuti era (ed è tuttora) una nozione importante. Questo si applicava anche a lesioni da pressione inevitabili alla fine della vita. Si è trattato di un’importante inclusione perché il mancato pagamento di ulteriori fondi per la diagnosi di lesioni da pressione potrebbe risultare per gli ospedali statunitensi se un individuo sviluppa una lesione da pressione durante il suo ricovero.

Diverse dichiarazioni chiave del documento SCALE 5 richiedono ulteriori chiarimenti. Le raccomandazioni del gruppo hanno affermato che i cambiamenti fisiologici della morte possono causare cambiamenti inevitabili della pelle e dei tessuti molli, nonostante gli interventi di cura che soddisfano o superano lo standard di cura. Il concetto SCALErappresenta la perdita dell’integrità della pelle da uno qualsiasi di un numero di fattori, inclusi ma non limitati a dispositivi o dispositivi, incontinenza, sostanze irritanti chimiche, esposizione cronica a fluidi corporei, lacrime, pressione, taglio, attrito e / o infezioni . Ulteriori fattori di rischio per SCALE includono problemi di salute generali come debolezza e nutrizione subottimale ( Tabella 2 ).

La ridotta perfusione tissutale (ischemia locale), l’ossigenazione cutanea ridotta, la diminuzione della temperatura cutanea locale, lo scolorimento maculato e la necrosi cutanea fanno parte del processo SCALE e possono evolvere in insufficienza cutanea se sono coinvolti anche due o più organi interni. L’assistenza clinica deve includere anche preoccupazioni centrate sul paziente che dovrebbero essere affrontate, incluso il dolore e le attività della vita quotidiana.

La SCALA il documento raccomandava di eseguire regolarmente una valutazione della pelle per documentare tutte le aree di preoccupazione, coerenti con i desideri e le condizioni del paziente e della famiglia, degli amici e delle persone di supporto. I fornitori sono incoraggiati a prestare particolare attenzione alle prominenze ossee e alle aree cutanee con cartilagine sottostante. Queste aree ossee di particolare interesse includono il sacro, il coccige, le tuberosità ischiatiche, i trocanteri, le scapole, l’occipite, i talloni, le dita, il naso e le orecchie. Sono inoltre incoraggiati a descrivere la pelle o l’anomalia della ferita esattamente come valutato per evitare errori diagnostici. La consulenza con un operatore sanitario qualificato è raccomandata per eventuali cambiamenti della pelle associati ad aumento del dolore, segni di infezione, rottura della pelle (quando l’obiettivo può essere di guarigione, sebbene spesso si mantengano i cambiamenti esistenti),

La probabile alterazione della pelle eziologia e obiettivi di cura dovrebbero essere determinati come indicato nella Tabella 2 con le 10 dichiarazioni SCALE . Le aspettative riguardo gli obiettivi e le preoccupazioni di fine vita del paziente dovrebbero essere comunicate ai membri del team interprofessionale e ai pazienti, nonché al loro circolo di cura. La discussione dovrebbe includere il potenziale di SCALA che include altre alterazioni della pelle, lesioni cutanee e lesioni da pressione .

Per riassumere il documento SCALE , le lesioni da pressione possono essere una parte inevitabile del processo di morte, ma possono esistere anche altre lesioni della pelle contemporaneamente. Ci sono gradi di impatto sulla pelle durante il processo di morte, e non tutti quelli con SCALE hanno problemi di pelle . La compromissione della pelle può esistere senza le definizioni pubblicate di skin failure . Per mettere il documento SCALE in prospettiva con le altre sezioni di questo documento, i fornitori devono anche esaminare la letteratura sull’insufficienza d’organo, la letteratura dermatologica e un importante studio svedese.

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Lo studio svedese

Nel 2017, Carlsson e Gunningberg 41 hanno riferito su “i fattori predittivi per lo sviluppo di ulcere da pressione (lesioni) nelle cure di fine vita”. Si trattava di una progettazione retrospettiva, descrittiva e comparativa del Registro nazionale svedese della qualità con regressione logistica per analisi statistica. Sono stati inclusi tutti i pazienti deceduti di età superiore ai 17 anni (n = 60.319) registrati nel Registro svedese delle cure palliative nel 2014. I dati sono stati utilizzati per sviluppare predittori per lo sviluppo di lesioni da pressione alla fine della vita.

I risultati hanno documentato che tutte le strutture sanitarie, ad eccezione dell’assistenza domiciliare palliativa generale, avevano un’incidenza significativamente maggiore di lesioni da pressione rispetto alle case di cura ( tabelle 3 e 4 ). Lo studio ha incluso popolazioni a rischio per lo sviluppo di lesioni da pressioneche non sono sempre riconosciuti in tutte le analisi del sistema sanitario, compresi gli individui con diabete e quelli in uno stato post-fratture, con un’infezione, o con più diagnosi / comorbidità (es. diabete). Da questi dati, hanno identificato malattie croniche, infezioni e lesioni acute che non sono documentate in altri studi come potenziali fattori di rischio. Ad esempio, alcune persone con demenza spesso possono vagare e hanno meno probabilità di rimanere a letto o in una posizione. Questi pazienti presentavano un numero significativamente inferiore di lesioni da pressione . Inoltre, il dolore era associato a più lesioni da pressione . La presenza di una flebo endovenosa o di nutrizione enterale (più comunemente usata negli istituti di cura acuta) era associata a una probabilità significativamente ridotta di svilupparelesioni da pressione . 41 Anche se questo studio non può dimostrare il nesso di causalità, e risultati potrebbero non essere generalizzabili a tutti i sistemi di assistenza sanitaria, è una risorsa preziosa per il futuro della ricerca futura.

Tabella 3

Tabella 3

Tabella 4

Tabella 4

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Indice di insufficienza d’organo e pelle dermatologica / indici di gravità

Il documento SCALE ha dichiarato chiaramente che altre situazioni come l’insufficienza multiorgano erano oltre lo scopo del documento del pannello SCALE . La disfunzione multiorgano o il fallimento descritti da Irwin e Rippe 42 sono definiti come la “presenza di funzioni alterate d’organo nei pazienti acuti in modo tale che l’omeostasi non può essere mantenuta senza intervento. Di solito coinvolge due o più sistemi di organi. “Non tutti i pazienti con SCALEnecessariamente hanno fallimenti multiorganici, ma è necessaria una ricerca per documentare la gravità e l’entità delle lesioni che possono accompagnare la SCALA. Gli autori del presente articolo utilizzeranno esempi per illustrare modelli quantitativi riconosciuti per altri compromessi di organi che potrebbero essere utilizzati per creare un modello per la pelle.

La malattia renale rappresenta un modello puramente quantitativo per insufficienza d’organo. Per determinare l’insufficienza renale, il tasso di filtrazione glomerulare viene calcolato utilizzando la creatinina sierica, l’età, la dimensione corporea e il sesso. Questa è una misurazione oggettiva per determinare l’insufficienza renale in base a vari livelli di compromesso.

Affinché i governi o i responsabili politici accettino l’ insuccesso della pelle come un quadro dell’inevitabile danno alla pelle alla fine della vita e non sottopongano tali modifiche alle sanzioni per l’assistenza sanitaria scadente, richiederebbero criteri diagnostici che riflettano l’area e l’entità delle lesioni. I dermatologi hanno utilizzato punteggi per la ricerca sull’efficacia del trattamento che combinano questi componenti. L’area della superficie del corpo potrebbe essere calcolata in modo simile alle formule del punteggio di bruciatura, con la mano e le dita che rappresentano circa l’1% della superficie totale del corpo, o come nella regola dei nove. 43

Un’altra opzione diagnostica è l’area di psoriasi e l’indice di gravità, che viene spesso utilizzato per valutare nuovi trattamenti, compresi i nuovi agenti biologici. 44 Le aree di psoriasi ricevono un punteggio da 0 a 4 per ciascuno dei tre criteri clinici: eritema, spessore della scala e spessore delle lesioni. Esistono anche altri sistemi di punteggio più complicati; per esempio, il punteggio per la dermatite atopica 45 basa il 60% del punteggio sull’intensità della lesione, il 20% per l’area e il 20% per i sintomi (prurito e insonnia). I componenti potenziali per un punteggio di fallimento cutaneopreliminare proposto sono forniti nella Tabella 5 .

Tabella 5

Tabella 5

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TROMBLEY-BRENNAN TERMINAL TESSUTO-LESIONI

Oltre un decennio dopo la prima descrizione della KTU , un diverso team di medici ha pubblicato dati riguardanti le manifestazioni cutanee osservate nelle persone nelle ultime ore / giorni / settimane della loro vita. Trombley e Brennan notarono alterazioni della pelle che spontaneamente apparvero sui pazienti nella loro unità di cure palliative ospedaliere. Una revisione del grafico retrospettivo del 2010 di 22 pazienti ha rivelato alterazioni della pelle a forma di farfalla rosa, viola o marrone rossiccio. 7Queste lesioni non progrediscono fino a una lesione da pressione. Questa revisione del grafico è stata ampliata per includere altri 58 pazienti. Tutte queste lesioni ai tessuti terminali si sono sviluppate nonostante le strategie di prevenzione dello staff. I ricercatori hanno anche identificato le striature lineari sulle gambe dei pazienti che spesso si estendevano verso il basso. Striature orizzontali possono anche essere osservate sulla colonna toracica o lombare. Queste alterazioni cutanee sono state notate sia su protuberanze ossee che altrove, compresa la coscia. Queste lesioni avevano spesso uno schema speculare nei pazienti alla fine della vita. Queste alterazioni cutanee apparivano spontaneamente, si evolvevano rapidamente e potevano apparire in un’area di poca o nessuna pressione ( Figura 3). Il team di ricerca ha avvertito che queste lesioni tissutali terminali potrebbero essere confuse con una lesione del tessuto profondo (che non erano) ma piuttosto sono stati eventi inevitabili correlati a compromissione della pelle e degli organi interni per le persone alla fine della vita. Inoltre, in alcuni pazienti hanno notato che quando il centro della ferita era privo di colore, la morte si verificava spesso entro 2 ore. 7 L’ospedale ha chiamato queste ferite del tessuto terminale dopo i ricercatori ( TB-TTI ). 7

Figura 3

Figura 3

Uno studio correlato del 2012 su 80 pazienti ha rivelato che 79 avevano la pelle intatta senza alcun essudato. I ricercatori hanno concluso che i 500 cambiamenti osservati non potevano essere attribuiti a lacune nelle cure. 8 Un’altra revisione della tabella retrospettiva di ulteriori 86 pazienti ha corroborato i risultati precedenti. Il tempo mediano dall’identificazione della lesione fino alla morte era di 36 ore (MRB, dati non pubblicati, dicembre 2018). I risultati aggregati hanno indicato che il 75% dei pazienti che presentavano un TB-TTI moriva entro 72 ore dalla prima identificazione di questi cambiamenti cutanei (MRB, dati non pubblicati, dicembre 2018). È in corso un ulteriore studio multicentrico inedito che coinvolge diversi ospedali all’interno del sistema sanitario, e una sovvenzione del National Institutes of Health è stata presentata per continuare questo lavoro.

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LACERAZIONE DELLA PELLE

Skin failure è un concetto che ha acceso la passione e le opinioni contrastanti tra gli operatori sanitari. Una delle prime proposte che la pelle come organo poteva fallire è stata pubblicata da John La Puma 10 nel 1991. Fa parte delle sue osservazioni in una conferenza di due giorni del 1991 sull’Agenzia per la politica sanitaria e la linea guida clinica della ricerca, Predizione, Prevenzione e trattamento precoce delle ulcere da pressione negli adulti . 10Il dott. La Puma ha osservato: “La pelle è l’organo più grande del corpo. Se il cuore, i polmoni e i reni stanno mostrando segni di cedimento, non è logico che anche la pelle mostri segni di cedimento? Perché un’ulcera da pressione è considerata un segno di assistenza sanitaria inadeguata, quando i sintomi di malattie cardiache o polmonari o malattie renali non lo sono? Nel malato terminale, un’ulcera da pressione può essere solo un segno di declino fisico e mortalità. ” 10

Nel 2000, Witkowski e Parish 12 pubblicarono anche una credenza simile: “Se il cuore, i polmoni e i reni stanno fallendo, non è logico che la copertura del corpo mostrerebbe anche segni di fallimento?” Il concetto di fallimento della pelle èstato ancora una volta portato in prima linea nelle presentazioni e nelle pubblicazioni di Langemo e Brown. 14 La loro perizia era basata su una revisione sistematica della letteratura pubblicata tra il 1984 e il 2015, dove sono stati identificati e spiegati con l’osservazione clinica sette articoli. Langemo 14 ha definito l’ insufficienza cutanea come “un evento in cui la pelle e il tessuto sottostante muoiono a causa di ipoperfusione che si verifica in concomitanza con grave disfunzione o insufficienza di altri sistemi d’organo.” Tre tipi disono stati descritti fallimenti cutanei : acuti, cronici e terminali. L’ insufficienza cutanea acuta si verifica in concomitanza con una malattia acuta come shock settico o infarto del miocardio; l’insufficienza cutanea cronica si verifica in concomitanza con una condizione cronica come la sclerosi multipla o una neoplasia e l’ insufficienza cutanea allo stadio terminale si verifica in concomitanza con problemi di fine vita come insufficienza renale, fibrosi polmonare e così via. 14 Altri autori hanno iniziato a mostrare interesse a impegnarsi con il concetto di fallimento pelle -sia a favore e contro. 11-21

Levine 18 si basa sulla definizione di Langemo proponendo che l’ insuccesso della pelle sia “lo stato in cui la tolleranza del tessuto è così compromessa che le cellule non possono più sopravvivere in zone di compromissione fisiologica come l’ipossia, stress meccanici locali, alterazione del rilascio di sostanze nutritive e accumulo di sostanze tossiche sottoprodotti metabolici. “Questo include lesioni da pressione , ferite che si verificano alla fine della vita e nel contesto di malattia acuta e insufficienza d’organo multisistemica. 17 Levine 17 crede che l’ insuccesso della pelle sia “un concetto emergente che chiarisce le attuali tendenze nella pratica clinica” e “getterà le basi per la nomenclatura comune e aprirà nuove direzioni per la ricerca.” Levine 17,18usa il fallimento della pelle come un concetto unificante che comprende eziologie più ampie tra cui lesioni da pressione, KTU , TB-TTI , SCALA e così via. La posizione di Langemo e di molti altri nell’arena per la cura delle ferite è quella di chiarire che una lesione da pressione ha pressione e / o taglio come la sua eziologia, mentre la pressione non è un componente necessario dell’insufficienza cutanea . Langemo e Brown 14continuano a notare che il fallimento della pelle e la pressione possono verificarsi in concomitanza con lo stesso individuo. Nonostante questa ricerca e i commenti dei principali opinion leader, al momento non esiste una definizione concordata di fallimento della pelle .

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Fallimento cutaneo acuto

Le prove empiriche relative all’ASF sono limitate. Un “enigma clinico” sta definendo e identificando l’ insuccesso della pelle nei pazienti ospedalizzati acutamente malati. 16 Per fornire alcune prove per rispondere a questa domanda, Delmore e colleghi 16 hanno pubblicato dati da 552 pazienti in terapia intensiva negli Stati Uniti per prevedere lo sviluppo di ASF. Hanno usato la definizione di Langemo e l’hanno raffinata leggermente per affermare che è “lo stato di ipoperfusione che porta alla morte dei tessuti che si verifica contemporaneamente a una malattia critica” 16.Questo studio caso-controllo retrospettivo ha suddiviso i dati in diverse categorie: stato della malattia, condizioni fisiche e condizioni di ospedalizzazione. I risultati dei loro pazienti in ICU hanno rivelato che la malattia arteriosa periferica, la ventilazione meccanica per più di 72 ore, l’insufficienza respiratoria, l’insufficienza epatica e la grave sepsi / shock settico erano statisticamente significativi e predittori indipendenti di ASF. 16 Gli autori hanno espresso preoccupazione per l’assenza di criteri diagnostici chiari per l’ASF: “in alcune popolazioni, come il paziente in condizioni critiche, il fenomeno dell’ASF può essere presente e con l’attuale livello di evidenza, queste ulcere potrebbero essere identificate in modo errato come PrUs. ” 16

Come uno dei pochi articoli basati sui dati, questo è un contributo importante alla ricerca ASF e funge da stimolo per ulteriori indagini. Olshansky 19 concorda con le affermazioni fatte da Delmore et al. 16 e fornisce esempi di potenziali fallimenti cutanei che appaiono casualmente sul corpo, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson, la fascite necrotizzante, il pemfigo e l’epidermolisi bollosa. Tuttavia, queste malattie spesso si verificano senza altri difetti d’organo. Ha concordato con Delmore e colleghi che ASF non è un danno da pressione e ha invitato le comunità di ferite e dermatologia a collaborare per creare una definizione uniforme e criteri diagnostici per l’ insuccesso della pelle . 19

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TERMINOLOGIA DELL’ULCERA TERMINALE

Esiste una controversia riguardo a quale termine ( KTU , 1-3 TB-TTI 7,8 ) è il migliore per descrivere le lesioni terminali o se queste lesioni, come le lesioni da pressione Miller meno note di Miller, sono addirittura lesioni terminali. 39 Secondo il sito web KTU , 2,3 la KTU è un particolare tipo di lesione da pressione osservata nei pazienti alla fine della vita. Afferma che il KTU “può iniziare più grande di altre ulcere da pressione , di solito sono inizialmente più superficiali e si sviluppano rapidamente in termini di dimensioni, profondità e colore”. 2,3

Levine ritiene che la terminologia dell’ulcera terminale, compresa la SCALA , abbia un’applicazione limitata a causa della variabilità nelle traiettorie della vita tardiva e di una vita più lunga nell’ambiente sanitario attuale, come nel caso del supporto vitale artificiale che può prolungare il processo di morte. 46 Crede che la nomenclatura associata alla “fine della vita” sia intrinsecamente problematica perché questo periodo è complesso, spesso prolungato e difficile da definire e non include la rottura in strutture di assistenza critica che potrebbero condividere meccanismi simili. La soluzione di Levine è di ricondurre questi termini sotto l’ombrello del termine prognosticamente neutro ” skin failure ” che è coerente con i concetti di fisiologia tissutale in altri sistemi di organi.

Anche se la letteratura potrebbe non essere sempre d’accordo sul fatto che KTU, SCALE o TB-TTI siano lesioni da pressione , molti clinici e ricercatori ritengono che queste lesioni cutanee non siano lesioni da pressione e possano essere inevitabili come parte del processo di morte. Il CMS è d’accordo con questa convinzione dichiarata e fornisce alcune indicazioni sulle impostazioni di assistenza a lungo termine (LTC) (tabella supplementare, http://links.lww.com/NSW/A20 ). Ad esempio, secondo il CMS, quando un medico determina che un paziente ha un’ulcera terminale (per lo più nota come ulcera Kennedy), allora questa non è più considerata un’ulcera da pressione e non è codificata nella sezione delle ulcere da pressione del Set di dati minimi (MDS) 3.0. 27

Non ci sono dichiarazioni CMS relative a lesioni cutanee terminali in terapia intensiva o nel manuale dello strumento di valutazione residente per LTC, ospedali per acuti a lungo termine o strutture di riabilitazione ospedaliera. Tuttavia, ci sono dichiarazioni nel Manuale delle operazioni statali del CMS : Guida agli ispettori per le strutture di assistenza a lungo termine sulle ulcere da pressione (F686, §483.25 (b) Skin Integrity, §483.25 (b) (1)). 27 Sono entrati in vigore il 28 novembre 2017 e indicano che le ulcere terminali possono essere un fenomeno clinico che fa parte del processo di morte. 27

Oltre al rimborso, esistono altri dilemmi legati alla terminologia. Una delle controversie è come diagnosticare con precisione qualsiasi ulcera terminale, perché spesso possono solo essere diagnosticati retrospettivamente (cioè dopo la morte del paziente). Non è chiaro se eventuali ulcere terminali siano guarite; questo non è riportato nella letteratura peer-reviewed. Inoltre, come accennato nelle sezioni precedenti, c’è controversia sul fatto che le ulcere terminali siano ulcere da pressione . Poiché queste lesioni terminali (come tali) possono essere in aree esposte alla pressione, la pressione può essere un fattore del loro sviluppo.

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PREVENZIONE DELL’INSORGENZA DI LESIONI EVITABILI

Un altro dibattito al centro di queste complesse preoccupazioni è se KTU , TB-TTI , SCALE e l’ insuccesso della pellesiano evitabili o inevitabili. Analizzando e sintetizzando la letteratura su questo argomento, l’intento degli autori è quello di riassumere e introdurre criteri per determinare se questi fenomeni cutanei, oltre alle lesioni da pressione , siano o meno evitabili.

All’inizio della letteratura sulla cura delle ferite, gli autori iniziarono a proporre l’idea che alcune o addirittura tutte le ulcere da pressione fossero prevenibili o inevitabili. Nel XIX secolo, Jean Martin Charcot riteneva che le ulcere da pressionefossero inevitabili a causa del danno al sistema nervoso centrale, con l’ipotesi che esistessero “fibre neurotrofiche” che andavano direttamente dal cervello e dal midollo spinale alla pelle. 37 Poiché non potevano essere prevenuti, furono ritenuti inevitabili.

Nel novembre 2004, dopo una revisione triennale della letteratura esistente e un’opportunità di commento pubblico, il CMS ha rivisto le sue linee guida per i topografi in LTC, usando il termine “inevitabile”. L’intento della guida CMS era che i residenti non dovessero sviluppare un ulcera da pressione mentre si trovava in LTC a meno che le condizioni del paziente non permettessero di prevenire l’ulcera:

Sulla base della valutazione complessiva di un residente, la struttura deve garantire che (1) un residente che entra nella struttura senza ferite da decubito non sviluppi piaghe da decubito a meno che le condizioni cliniche dell’individuo dimostrino che erano inevitabili ; e (2) un residente che ha piaghe da decubito riceve cure e servizi necessari per promuovere la guarigione, prevenire l’infezione e prevenire lo sviluppo di nuove piaghe. 47 [corsivo aggiunto]

Questo linguaggio indicava chiaramente che, in base alle condizioni cliniche di alcuni residenti, alcune lesioni da pressione potevano essere indicate come inevitabili o non prevenibili. Il CMS definito inevitabile come segue: “Inevitabile significa che il residente ha sviluppato un’ulcera da pressione anche se la struttura aveva valutato le condizioni cliniche del paziente e i fattori di rischio delle ulcere da pressione; interventi definiti e implementati che siano coerenti con le esigenze dei residenti, gli obiettivi e gli standard di pratica riconosciuti; monitorato e valutato l’impatto degli interventi; e rivisto gli approcci come appropriato. ” 47A sua volta, il CMS definito evitabile come segue: “‘Evitabile’ significa che il residente ha sviluppato un’ulcera da pressione e che la struttura non ha eseguito uno o più dei seguenti: valutare le condizioni cliniche del paziente e i fattori di rischio delle ulcere da pressione; definire e attuare interventi coerenti con i bisogni dei residenti, gli obiettivi residenti e gli standard di pratica riconosciuti; monitorare e valutare l’impatto degli interventi; o rivedere gli interventi in modo appropriato. ” 47

Si noti che i quattro criteri elencati in entrambe le definizioni sono identici, tranne che in un caso la struttura ha eseguito tutte le attività specificate (inevitabile) e nell’altra la struttura non ha effettuato uno o più degli articoli di cura richiesti (evitabili) . Pertanto, determinare se una lesione da pressione è inevitabile è un processo che include la valutazione e la valutazione delle condizioni del paziente e dei fattori di rischio, nonché un piano di assistenza individualizzato chiaramente definito e implementato che è stato monitorato, valutato e revisionato come appropriato.

Nel 2010 e 2014, il NPUAP ha tenuto una serie di conferenze per esplorare ulteriormente l’idea che non tutte le lesioni da pressione potrebbero essere evitate. Subito dopo la conferenza di consenso NPUAP tenutasi nel 2010 presso il Johns Hopkins Medical Center, la definizione CMS di lesioni da pressione inevitabile è stata ampliata e quindi applicabile a tutte le impostazioni di assistenza. 23 Ciò è stato ottenuto per consenso delle 24 organizzazioni professionali nazionali e internazionali presenti alla conferenza. Gli stakeholder hanno sostituito le parole “facility” con “provider” e “resident” con “individual”. 23 Inoltre, c’era un accordo del 100% tra le parti interessate che non tutte le lesioni da pressione erano evitabili, 23in particolare quando la capacità del corpo di ripreparare il tessuto è limitata o inadeguata. C’era il 83% di accordo sul fatto che la condizione chiamata ” fallimento della pelle” esista e il 100% ha indicato che l’ insufficienza cutanea non era la stessa di un’ulcera da pressione. 23 Inoltre, “i relatori hanno riconosciuto che non esistono criteri diagnostici formali per l’ insuccesso della pelle . Hanno sostenuto che l’ insuccesso della pelle è una condizione documentabile e che l’ insufficienza cutanea non è la stessa di un’ulcera da pressione. Non è stato effettuato alcun voto sulle ulcere terminali di Kennedy come una lesione da pressione documentabile o una lesione da associazione a bassa profusione. ” 23

La seconda conferenza internazionale di consenso NPUAP sulle lesioni da pressione evitabili e inevitabili si è tenuta nel 2014, sempre presso il Johns Hopkins Medical Center. 24 esperti nazionali e internazionali di 25 organizzazioni di soggetti interessati e un pubblico di oltre 400 persone hanno esplorato la multiforme questione della inevitabilità delle ulcere da pressione all’interno di un quadro sistemico, scientifico e sistemico. I partecipanti hanno anche considerato le complessità di non modificabilifattori di rischio intrinseci ed estrinseci per lesioni da pressione inevitabili e hanno raggiunto un consenso dell’80% o maggiore su un certo numero di tali fattori. Il documento 2014 NPUAP ineliminabili sulla lesione della pressione risultante è stato basato su una revisione di centinaia di articoli di ricerca che hanno fornito prove scientifiche relative a fattori di rischio inevitabili per lo sviluppo delle ulcere da pressione. 24

L’anno 2017 ha visto l’aggiornamento di due documenti relativi a lesioni da pressione evitabili / inevitabili , uno da parte della Wound, Ostomy and Continence Nurses Society 26 e l’altro in un’Appendice del Manuale Operativo CMS che ha aggiornato la sua guida agli ispettori sulla definizione di pressione evitabile e inevitabile ferite . 27 I termini in grassetto (corsivo aggiunto) sono stati aggiunti alle definizioni CMS originali e sono aggiornati al 1 ° ottobre 2018. 27

“Evitabile” significa che l’individuo ha sviluppato un’ulcera / lesione di pressione e che la struttura non ha eseguito una o più delle seguenti operazioni: valutare le condizioni cliniche e i fattori di rischio dell’individuo; definire e attuare interventi coerenti con le esigenze individuali, gli obiettivi e gli standard professionali di pratica; monitorare e valutare l’impatto degli interventi; o rivedere gli interventi come appropriato. “Inevitabile” significa che l’individuo ha sviluppato un’ulcera / lesione di pressione anche se la struttura ha valutato le condizioni cliniche e i fattori di rischio dell’individuo; interventi definiti e attuati che siano coerenti con le esigenze individuali, gli obiettivi e professionalestandard di pratica; monitorato e valutato l’impatto degli interventi; e rivisto gli approcci come appropriato.

Dato lo stato attuale della letteratura, sono necessarie ulteriori ricerche per identificare quali fattori nello sviluppo delle lesioni da pressione sono modificabili e quali no. Non esiste attualmente un algoritmo convalidato per determinare se un’ulcera da pressione sia inevitabile. 48 Tuttavia, il concetto di lesioni da pressione inevitabile è supportato dalle definizioni della CMS, NPUAP e Wound, Ostomy e Continence Nurses Society, e il consenso delle conferenze e in letteratura supporta il fenomeno dell’insufficienza cutanea , distinto dalle lesioni da pressione .

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CONCLUSIONI

Attraverso la sintesi della letteratura su questi concetti, è chiaro che mentre si concorda sul fatto che i cambiamenti della pelle alla fine della vita sono veri e propri fenomeni clinici osservati nella pratica, la fisiopatologia dei cambiamenti della pelle nei pazienti con cure morenti e palliative è incompleta. Vi è anche la necessità di concordare definizioni e termini e di iniziare a definire i criteri diagnostici per l’ insuccesso della pelle e i cambiamenti della pelle alla fine della vita. Avere più termini per descrivere questi fenomeni può essere fonte di confusione e può impedire la comunicazione tra i medici, soprattutto tra le varie discipline. Può anche essere sconcertante per i pagatori e le autorità di regolamentazione.

Il raggiungimento del consenso sarà realizzato al meglio in un forum interprofessionale, indipendentemente dal licensure professionale, dalla specialità o dall’assistenza. La terminologia deve essere coerente e soggetta a convalida in ambito clinico. Questo articolo fornisce una piattaforma per ulteriori dialoghi.

[Tratto da: www.journals.lww.com ]

Il rischio di morte è 9 volte superiore all’amputazione per le persone in remissione del piede diabetico

OBIETTIVI / IPOTESI:

Il nostro obiettivo era quello di studiare la sopravvivenza libera da amputazione in persone ad alto rischio di ulcere del piede nel diabete (“piede ad alto rischio”) e di confrontare diverse sottocategorie di piede ad alto rischio.

METODI:

Complessivamente, 17.353 persone con diabete e piede ad alto rischio da gennaio 2008 a dicembre 2011 sono state identificate dal registro per il diabete in tutta la Scozia (Scottish Care Information-Diabetes: N = 247.278). I partecipanti sono stati seguiti fino a 2 anni dalla linea di base e sono stati classificati in tre gruppi: (1) quelli senza ulcera precedente, (2) quelli con un’ulcera attiva o (3) quelli con un’ulcera precedente guarita. Sono stati esclusi i partecipanti con precedente amputazione minore o maggiore. Sono stati usati modelli accelerati di tempo di fallimento per confrontare la sopravvivenza libera da amputazione fino a 2 anni tra i tre gruppi di esposizione.

RISULTATI:

Il tasso di sopravvivenza senza amputazione di 2 anni in tutte le persone affette da diabete con piede ad alto rischio era dell’84,5%. In questo gruppo di studio, 270 persone (10,0%) hanno avuto un’amputazione e 2424 (90,0%) sono morte durante il periodo di follow-up di 2 anni. Le persone che avevano ulcere attive e cicatrizzate in precedenza al basale avevano una sopravvivenza libera da amputazione di 2 anni significativamente più bassa rispetto a quelli che non avevano ulcera precedente (entrambi p <0,0001). La percentuale di persone morte entro 2 anni per le persone con ulcera guarita, ulcera attiva o assenza di ulcera basale era rispettivamente del 22,8%, 16% e 12,1%.

CONCLUSIONI / INTERPRETAZIONE:

Nelle persone giudicate ad alto rischio di ulcerazioni del piede, il rischio di morte era fino a nove volte il rischio di amputazione. I tassi di mortalità erano più alti per le persone con diabete che avevano ulcere cicatrizzate rispetto a quelle con ulcere attive. Tuttavia, le persone con ulcere attive avevano il più alto rischio di amputazione.

[Tratto da: www.diabeticfootonline.com ]

Matrice Dermica Acellulare Reticolare Umana Nella Guarigione Delle Ulcere Diabetiche Del Piede Cronico Che Falliscono Trattamento Conservativo Standard: Uno Studio Retrospettivo Crossover

Introduzione

Le ulcere del piede diabetico (DFU) sono complicazioni comuni, con circa un quarto delle persone con diabete che hanno almeno 1 DFU nel corso della loro vita. 1 Lo standard di cura (SOC) per il trattamento delle DFU sta scaricando la ferita, il debridement aggressivo, la riduzione della carica batterica della ferita, la rivascolarizzazione dove indicato e il mantenimento delle condizioni di guarigione delle ferite umide. 2-6 Le opzioni di medicazione tipiche comprendono alginati di collagene, gel per la cura delle ferite e creme antibatteriche. 

Nonostante un’eccellente cura delle ferite, spesso le DFU impiegano mesi per chiudersi, con molti che non riescono a farlo. La guarigione prolungata delle ferite porta a tassi più elevati di infezione e amputazione degli arti inferiori. Di conseguenza, sono stati ideati molti interventi per accelerare la chiusura della ferita, sebbene solo pochi siano stati sottoposti a rigorosi test clinici. La letteratura dimostra che alcuni fattori di crescita, così come i sostituti della pelle coltivati ​​con il tessuto, possono migliorare la guarigione delle DFU. 7 Inoltre, le matrici di tessuto xenograft che sono state studiate, tra cui il derma, la sottomucosa dell’intestino tenue e il pericardio, mostrano una promessa nella guarigione delle ferite indolenti. Gli autori hanno ipotizzato che il derma allogenico umano, essendo il più analogo al tessuto di un paziente, fornirebbe una matrice di ferite adeguata per facilitare la guarigione delle DFU croniche.

Uno studio randomizzato e controllato (RCT) è stato condotto per esaminare la guarigione di DFU indolente usando un’applicazione settimanale di matrice dermica acellulare reticolare umana trattata in modo asettico (HR-ADM; AlloPatch Pliable, Musculoskeletal Transplant Foundation [MTF], Edison, NJ) in associazione con SOC rispetto al solo SOC. I risultati hanno dimostrato che 16 su 20 (80%) pazienti guarivano con un’applicazione settimanale dell’HR-ADM, rispetto a 4 su 20 (20%) pazienti che guarivano nel braccio SOC dopo 12 settimane. 8

Dopo l’uscita dallo studio, ai pazienti randomizzati a SOC è stata immediatamente offerta la possibilità di attraversare e ricevere l’HR-ADM per un massimo di 12 settimane. Dodici dei 16 pazienti totali che non hanno migliorato con il SOC sono tornati per l’applicazione di HR-ADM mentre continuavano SOC. L’obiettivo principale di questo studio retrospettivo è stato quello di valutare la percentuale di ulcere che è andata a completare la chiusura con un’applicazione crossover settimanale dell’HRM-ADM per un periodo fino a 12 settimane. Gli obiettivi secondari comprendevano la valutazione della traiettoria di guarigione e il costo del prodotto fino alla chiusura.

Materiali e metodi

Popolazione dello studio
I pazienti sono stati ritenuti idonei per lo studio se non hanno migliorato nel braccio SOC dell’AD -ADM RCT 8 (Western Institutional Review Board, 13 novembre 2014, 20142081). Questo includeva pazienti che avevano completato 12 settimane di SOC ma le cui ulcere non guarivano e coloro che erano usciti dal processo a 6 settimane perché i loro DFU non riuscivano a ridurre di almeno il 50% dell’area, che era un criterio per garantire la sicurezza e il più assistenza compassionevole possibile per tutti i pazienti arruolati. 9-12

Dei 16 pazienti che hanno fallito nel braccio SOC, 12 sono tornati in clinica per ricevere una richiesta settimanale dell’innesto HR-ADM donato. Gli altri 4 pazienti non hanno scelto di ricevere l’HR-ADM o non sono stati in grado di riceverlo a causa di precedenti eventi avversi o eventi avversi gravi che hanno impedito l’innesto.

Lo studio è stato approvato dal Western Institutional Review Board, il 16 giugno 2016 (# 20161368) e ha permesso agli investigatori di rivedere le cartelle cliniche dell’intera coorte originale dal momento dell’uscita dello studio fino al trattamento attuale. Lo studio ha soddisfatto i requisiti normativi applicabili in conformità con le disposizioni della Dichiarazione di Helsinki e nel rispetto della buona pratica clinica. Il primo paziente ha ricevuto un trapianto HR-ADM donato il 10 febbraio 2015 e l’ultimo paziente il 12 febbraio 2016. Trattamenti
Ad ogni visita clinica, l’ulcera dello studio è stata esaminata per la presenza di infezione secondo le linee guida di Woo e Sibbald. 13 Se l’esame ha suggerito l’infezione, è stata effettuata una coltura della ferita con tamponi anaerobici e aerobi della zona infetta sospetta e è stato somministrato un appropriato trattamento antibiotico sistemico fino a quando l’infezione è stata risolta clinicamente. La ferita è stata pulita con una soluzione salina sterile e normale e sbriciolata come ritenuto necessario utilizzando una lama o una curette numero 15 per rimuovere il tessuto necrotico. È stata ottenuta l’emostasi, è stata eseguita la fotografia digitale della ferita e l’area superficiale è stata documentata mediante tracciatura del foglio di acetato. 14

L’HR-ADM è un innesto trattato asetticamente preparato dallo strato profondo del derma umano ( Figura 1 ). Si differenzia dalla maggior parte delle altre matrici dermiche umane perché contiene solo la parte reticolare più profonda del derma senza lo strato papillare.

Il tessuto è ottenuto attraverso un programma di donazione coordinato dalla più grande banca di tessuti negli Stati Uniti, MTF. La maggior parte dei donatori erano altrimenti sani e relativamente giovani che morivano in incidenti o da malattie improvvise come infarto o ictus. I donatori sono accuratamente controllati e testati prima della donazione. Lo screening comprende una vasta storia medica e sociale, compresi i comportamenti ad alto rischio per le malattie trasmissibili. Vengono eseguiti anche numerosi test e sierologia. Inoltre, i criteri di esclusione consistono in potenziali donatori con storie di condizioni che possono influenzare la qualità e le prestazioni a lungo termine del tessuto.  

Il tessuto viene trattato asetticamente da questa organizzazione senza sterilizzazione terminale. La matrice dermica acellulare reticolare umana è disponibile in commercio attraverso la banca del tessuto per l’uso in uffici, centri per ferite e ospedali. Gli innesti sono disponibili in pezzi specifici per dimensioni per ridurre al minimo costi e sprechi.

In preparazione per il trattamento, ogni innesto è stato tagliato per adattarsi alla ferita, se necessario, in crosta di torta o in mesh a non più grande di 1,5x a 1,0 con una lama numero 15. L’innesto è stato completamente immerso in soluzione salina sterile per 5-10 secondi e quindi applicato, con attenzione per assicurare la completa aderenza nel letto della ferita e la copertura dell’intera superficie della ferita. Una medicazione non aderente (ADAPTIC TOUCH, Acelity, San Antonio, TX) è stata utilizzata per coprire la ferita, seguita da una medicazione idrorepellente (idrogel bolster) e una medicazione imbottita a 3 strati (DYNA-FLEX; Acelity, San Antonio, TX ) fino al completamento dell’epitelizzazione. Le ferite sono state scaricate utilizzando un cast totale di contatto, un cast cast smontabile (Royce Medical, Camarillo, CA) o un dispositivo generico simile.

Risultati dello studio / Statistica
L’endpoint primario dello studio era la proporzione di ferite completamente guarite a 12 settimane. Gli endpoint secondari hanno esaminato la differenza nell’area della ferita, in cui i valori accoppiati sono stati utilizzati per ciascuna ferita (valori basali e di fine studio) utilizzando il test del rango di Wilcoxon; il tempo di guarigione entro 12 settimane è stato calcolato utilizzando l’approccio di Kaplan-Meier; la riduzione dell’area percentuale (PAR) è stata calcolata come PAR = ((A I – A 12 W ) / A I ) * 100, dove A I era l’area della ferita all’ingresso nello studio e A 12 Wera l’area a 12 settimane; e il costo medio del prodotto per la chiusura della ferita, che è stato calcolato aggiungendo i costi dell’AD-ADM applicato. Per tutte le analisi è stato utilizzato un approccio intent-to-treat. Per le osservazioni mancanti, è stata utilizzata l’ultima osservazione riportata. Le variabili di studio sono state riassunte come medie e deviazioni standard (SD) per variabili continue a meno che i dati non fossero normali. In questi casi sono state riportate anche mediane. I risultati per le variabili categoriali sono stati presentati come proporzioni o percentuali. L’analisi statistica è stata eseguita utilizzando il software PASW 19 (IBM, Chicago, IL).

Risultati

All’ingresso in questo studio retrospettivo, le caratteristiche del paziente (N = 12) erano simili alle caratteristiche generali del paziente nel braccio SOC del RCT, con un’età media di 53 anni ( Tabella 1 ). Le ferite erano più piccole in area (media 1,7 cm 2 ) all’inizio di questo studio rispetto alla loro dimensione media iniziale all’inizio del RCT (2,7 cm 2 ), con una riduzione media del 25% nell’area nel corso del RCT. 

Dopo il crossover, 10 delle 12 (83%) ferite hanno raggiunto la completa chiusura della ferita ( Figura 2 ). L’area media delle DFU è diminuita da 1,7 cm 2 a 0,6 cm 2 ( P = 0,006) a 7 settimane per l’intera coorte ( Figura 3 ), con un tempo medio di guarigione di 21,3 giorni (intervallo di confidenza al 95%, 11-31 ). Dei 10 pazienti che sono riusciti a guarire, la guarigione era quella di una pelle duratura con epitializzazione completa ( Figura 4). Dei 2 pazienti le cui ferite non sono riuscite a guarire durante il periodo di 12 settimane, 1 paziente non è rientrato dopo la visita iniziale e l’applicazione di HR-ADM e l’altro si sono ritirati dallo studio dopo 5 settimane perché la ferita non si stava riducendo nell’area . Alla fine del periodo di studio, il PAR medio era 82% (DS = 41) ( Figura 3 ). Il costo medio dell’innesto utilizzato per chiudere era $ 800 (SD = $ 790). Nessun paziente ha avuto eventi avversi o eventi avversi gravi durante il trattamento. A tutti i pazienti sono state fornite scarpe diabetiche e plantari donati dalla banca dei tessuti. Esaminando i risultati del RCT originale e della coorte crossover, gli autori hanno scoperto che dei 32 pazienti che hanno ricevuto l’innesto in totale, 26 erano guariti completamente per un tasso di guarigione combinato dell’81,3%.

Discussione

Questo è uno studio retrospettivo di pazienti che, a seguito della conclusione del RCT originale, presentavano ferite che non guarivano solo con il SOC e che successivamente ricevevano HR-ADM come trattamento crossover in aggiunta al SOC continuato. Hanno partecipato 12 pazienti su 16 nella coorte. I risultati hanno mostrato che l’uso di HR-ADM ha portato a completare la guarigione dell’83% delle ferite, con un tempo medio di guarigione di 21 giorni ( Figura 2 ). Sebbene questo gruppo di pazienti (N = 12) sia più piccolo del gruppo originale di 20, le percentuali di ferite cicatrizzate erano simili (83% contro 80% nel RCT), che supporta ulteriormente le conclusioni del RCT originale. Anche la traiettoria della chiusura è stata simile a quella dimostrata nel RCT ( Figura 3 ). La percentuale di guarigione combinata per entrambi gli studi era dell’81%.

Per quanto riguarda il costo del prodotto fino alla chiusura, anche se l’HR-ADM è stato donato per questo studio, il valore dell’innesto utilizzato è stato di $ 800. Questa quantità tiene conto della dimensione complessiva della ferita più piccola (1,7 cm 2 ) all’inizio dello studio crossover rispetto al RCT originale (2,7 cm 2 di ferita media nella coorte di SOC). Il costo per la chiusura per i pazienti del gruppo HR-ADM dell’originale 12 settimane RCT 8 è stato di $ 1475 con una dimensione media della ferita di 4,7 cm 2 . In un trial di 12 settimane pubblicato di recente 15confrontando una membrana amnion / corion umano disidratata (dHACM; EpiFix; MiMedx, Marietta, GA), un sostituto della pelle bioingegnerizzato (Apligraf; Organogenesis, Canton, MA) e SOC, le aree della ferita di base dei primi 2 gruppi erano 2,6 cm2 e 2,7 cm 2 , rispettivamente, con costi medi corrispondenti alla chiusura di $ 2798 e $ 8828, rispettivamente. Mentre è difficile confrontare il costo alla chiusura da diversi studi senza considerare anche le dimensioni iniziali della ferita e altre variabili, è chiaro che il costo del sostituto della pelle bioingegnerizzato era molto maggiore rispetto alle altre opzioni, poiché il tessuto è disponibile solo in un’unica, grande dimensione. Al contrario, HR-ADM e dHACM sono disponibili in più dimensioni, riducendo al minimo gli sprechi.

Poiché gli innesti HR-ADM sono disponibili in confezioni di dimensioni specifiche, con l’innesto più piccolo di 1,5 cm x 1,5 cm, la maggior parte delle ferite è guarita con la più piccola dimensione di innesto appropriata. Ciò ha ridotto il costo complessivo della chiusura rispetto ai prodotti disponibili solo in una singola, grande dimensione. Il costo è un fattore importante quando i medici scelgono tra una miriade di trattamenti avanzati per le ferite. Questo studio supporta ulteriormente l’uso dell’innesto HR-ADM non solo come un intervento clinicamente efficace ma anche economicamente efficace. 

L’HR-ADM utilizzato in questo studio proviene dallo strato reticolare più profondo del derma umano, che è noto per essere ricco di collageni, elastina e altri componenti della matrice extracellulare (ECM). 16 Il derma offre una struttura aperta e uniforme per la crescita cellulare e, durante l’elaborazione asettica, trattiene in modo specifico componenti ECM chiave come collagene ed elastina. 8 Inoltre, il derma reticolare ha una struttura a cestello, simile al tessuto fetale, che può facilitare la rigenerazione piuttosto che lo sviluppo della cicatrice. 17,18 Fornendo una ferita con questa struttura aperta, uniforme e organizzata, l’HR-ADM può stimolare il tipo di guarigione osservato in questo studio.

Inoltre, HR-ADM non ha subito la sterilizzazione terminale tipicamente utilizzata nella maggior parte degli allotrapianti disponibili. La sterilizzazione terminale può danneggiare la membrana basale e le fibre di collagene elastina e successivamente alterare la qualità della struttura e dell’integrità dell’innesto. 19 Gli HR-ADM trattati asetticamente conservano componenti ECM che svolgono ruoli importanti nel supportare la migrazione cellulare, l’infiltrazione cellulare e l’attaccamento cellulare. 20-22

I limiti dello studio includono una piccola dimensione del campione e il fatto che i pazienti non necessitavano di follow-up poiché erano pazienti regolari nella clinica della ferita; quindi, non avevano alcun obbligo di ritornare e ricevere l’innesto gratuito. 

Conclusione

Lo studio crossover ha mostrato un alto tasso di guarigione (83%) tra i pazienti che hanno ricevuto l’HR-ADM con SOC che non era riuscito a guarire con SOC da solo nel RCT. Il meccanismo mediante il quale il derma reticolare stimola la guarigione deve ancora essere completamente studiato. Tuttavia, con i risultati che mostrano un così marcato successo dell’applicazione HR-ADM, questo nuovo approccio può fornire una tecnologia economica per trattare pazienti con DFU difficili da curare.

[Tratto da: www.woundsresearch.com ]

Espressione dell’attivatore del recettore del ligando del fattore-kB nucleare in cellule mononucleate del sangue periferico in pazienti con neuroartropatia acuta di Charcot

La neuroartrosi di Charcot (CN) si verifica in genere nel piede / alla caviglia di pazienti diabetici con neuropatia sensoriale ed è una causa comune di morbilità in questa popolazione. Questa malattia può portare ad una grave amputazione dei piedi: in questi casi, l’osteomielite è stata descritta come meccanismo scatenante dello sviluppo di CN, pertanto un’efficace terapia antibiotica potrebbe avere un ruolo positivo nel corso della malattia. La CN è presto caratterizzata da un’infiammazione acuta che può causare osteopenia, riassorbimento osseo e indebolimento osseo che successivamente possono portare a alterazioni ossee croniche come fratture, lussazioni, instabilità e deformità grossolane 1 – 3. Infatti, l’infiammazione locale è associata al rilascio di citochine proinfiammatorie come l’interleuchina (IL) -1alfa e il fattore di necrosi tumorale (TNF) -alfa, che sono noti mediatori del riassorbimento osseo tramite attività osteoclastica in eccesso 4 , 5. Queste citochine portano ad una maggiore espressione dell’attivatore del recettore del ligando nucleare factor-kB (RANK) (RANK-L). Il suo recettore (RANK) è espresso nella membrana dei preosteoclasti. Il RANK-L stimola l’espressione del fattore nucleare (NF) -kB che, a sua volta, induce la maturazione delle cellule precursori in osteoclasti maturi. Allo stesso tempo, NF-kB induce la glicoproteina osteoprotegerina (OPG), che agisce come recettore di decoy per RANK-L per evitare l’osteolisi in eccesso. Il ruolo di questa via nella patogenesi acuta di CN è supportato dal fatto che lo stesso sistema RANK / RANK-L / OPG è anche coinvolto nel processo di calcificazione arteriosa mediale una caratteristica fortemente associata a CN 6 , 7 . Le cellule T e B attivate sono fonti ben riconosciute di RANK-L e OPG 89 , e può contribuire a riassorbimento osseo patologico visto nelle malattie infiammatorie croniche come l’artrite reumatoide (RA), periodontite e la malattia infiammatoria intestinale 10 – 13 . Il CN acuto non è associato con l’infiammazione sistemica 14 , tuttavia, i monociti periferici da pazienti con CN acuta possono mostrare cambiamenti pro-infiammatori 15Sulla base di queste evidenze, in questo studio l’espressione di RANK-L e OPG è stata studiata in cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) da pazienti con CN acuto e correlata con i marcatori clinici e radiologici dell’attività della malattia. Abbiamo trovato che l’espressione di RANK-L era inferiore nei pazienti con CN acuto rispetto ai soggetti di controllo diabetici e ai soggetti sani di controllo; mentre l’espressione di OPG non è stata rilevata nei pazienti e in entrambi i gruppi di controllo. L’espressione di RANK-L all’inizio della malattia era inversamente correlata all’indice di polinsaturazione (PUI), un indice misurabile derivato dal midollo osseo che consente la valutazione dell’attività della malattia nella CN acuta 16e tempo di recupero. Infine, l’espressione di RANK-L è aumentata al momento della guarigione rispetto ai valori rilevati durante la fase acuta.

Reclutamento dei pazienti

Nove pazienti diabetici con CN acuta sono stati arruolati in modo prospettico nello studio. La CN acuta è stata definita sulla base dei seguenti segni clinici e MRI: inspiegabile, relativamente indolore, aumento del gonfiore di un piede e della caviglia, aumento della temperatura della pelle di almeno 2 ° C rispetto al piede controlaterale (delta-T), instabilità clinica dovuta a lesione legamentosa / trauma occulto, presenza di edema tipico del midollo osseo sulla risonanza magnetica. Tutti i pazienti erano nello stadio 0, secondo Eichenholtzsistema di palcoscenico ed erano privi di qualsiasi osso strutturale o alterazione articolare, come documentato da valutazione tomografica computerizzata, ulcere del piede attivo e / o segni di infezione dei tessuti molli. Tutti i pazienti hanno avuto un coinvolgimento unilaterale del piede come documentato dalla risonanza magnetica (nessuna evidenza di edema del midollo osseo), oltre alla valutazione clinica. Tutti i pazienti presentavano una grave polineuropatia sensoriale periferica. La presenza di neuropatia periferica è stata valutata mediante la soglia di percezione delle vibrazioni (VPT espressa in Volt) e l’indice di neuropatia diabetica (DNI). La neuropatia periferica è stata definita da un VPT ≥25 Volt e / o da un punteggio DNI positivo> 2 punti 17. In seguito alla diagnosi di CN acuta, tutti i pazienti sono stati sottoposti a scaricamento e immobilizzazione del piede mediante getto di contatto totale seriale con progressione verso cast castatori rimovibili. Il recupero è stato definito dalla scomparsa dell’edema del midollo osseo, come dimostrato dalla RMN, utilizzando immagini TIR (TIR) ​​con recupero dell’inversione del tao corto pesate in T2. È stato anche studiato un gruppo (n = 9) di pazienti diabetici con polineuropatia sensoriale periferica, senza evidenza clinica e radiologica della storia della NC. Sono stati inclusi anche controlli sani (n = 9) senza evidenza di diabete mellito (in base all’assenza di farmaci antidiabetici auto-riportati). Questo studio è stato condotto secondo i principi espressi nella Dichiarazione di Helsinki e approvati dal nostro comitato di revisione istituzionale.

RT-PCR

L’RNA totale è stato isolato nei pazienti e nei controlli entro 24 ore dall’incontro dei criteri di iscrizione utilizzando l’uso del kit RNeasy Plus Mini (Qiagen, Hombrechtikon, Svizzera), comprensivo della digestione con DNasi-I e quindi dell’etanolo precipitato. La quantificazione dell’RNA isolato è stata eseguita mediante determinazione spettrofotometrica (Gene Quant II, Pharmacia, Uppsala, Svezia). RNA totale è stato retrotrascritto al cDNA utilizzando Omniscript RT Kit (Qiagen): RNA (1 microgrammo) è stato aggiunto a una provetta contenente 2 microlitri 10x tampone RT, 2 microlitri dNTP Mix (5 mM ogni dNTP), 2 microlitri Oligo dT primer (10microM), 2 microlitri Esameri random (100microM), 1microliter inibitore Qiagen-RNase (10 unità / microl), 1microliter Omniscript Reverse Transcriptase (4 unità / microl), quantità variabile di acqua senza RNasi in un volume di reazione totale di 20 microlitri. Le condizioni di incubazione erano 60 min a 37 ° C. Le diluizioni seriali del cDNA sono state amplificate mediante PCR utilizzando AmpliTaq Gold 360 DNA Polymerase (Applied Biosystems): cDNA è stato aggiunto a una provetta contenente 5 microlitri 10x AmplTaq Gold 360 Buffer, 5 microlitri 25mM Magnesium Chloride, 4 microlitri dNTP Mix (2,5 mM ogni dNTP), 1 microlitro di ciascun primer (25microM), 0,25 microlitri AmpliTaq Gold 360 DNA Polymerase (5 unità / microlitro), acqua per PCR in un volume di reazione totale di 50 microlitri. La reazione è stata eseguita su GeneAmp PCR System 9700 (Applied Biosystems). Primer umani specifici per mRNA da geni RANK-L e OPG sono stati utilizzati in PCR, la beta-actina è stato il gene housekeeping selezionato come standard interno. I primer utilizzati erano: RANK-L forward, 5′-CAGATGGATCCTAATAGAAT-3 ‘, RANK-L reverse, 5′-ATGGGAACCAGATGGGATGTC-3’, OPG forward, 5 ‘ -ATGAACAAGTTGCTGTGCTG-3 ‘, OPG reverse, 5′-GCAGAACTCTATCTCAAGGTA-3′, beta-actin forward, 5’-CGTACCACTGGCATCGTGAT-3 ‘, beta-actin reverse, 5′-GTGTTGGCGTACAGGTCTTTG-3’. Il profilo termico per amplificare il DNA era: denaturazione iniziale a 95 ° C per 10 min seguita da un numero selezionato di cicli costituiti da denaturazione a 95 ° C per 1 min, ricottura (a temperatura dipendente dalla temperatura di fusione T di ciascuna coppia di primer) per 30 sec, estensione a 72 ° C per 1 min, con un’estensione finale a 72 ° C per 7 min. La temperatura di ricottura era: 54 ° C per OPG, 46 ° C per RANKL, 58 ° C per beta-actina. Il numero di cicli era: 35 per RANK-L, 50 per OPG, 21 per beta-actina. La lunghezza del prodotto di amplificazione era: 324 bp per RANK-L, 354 bp per OPG, 452 bp per beta-actina. L’assenza di contaminazione del DNA nella preparazione dell’RNA è stata verificata effettuando l’amplificazione PCR locus HLA-DQa 1 (primer forward GH26, 5-GTGCTGCAGGTGTAAACTTGTACCAG-3 ‘, primer inverso GH27, 5′-CACGGATCCGGTAGCAGCGGTAGAGTTG-3’, temperatura di ricottura 60 ° C, dimensione di prodotto 242 bp, o 239 bp da alcuni alleli). 10ml del prodotto di amplificazione da ciascuna PCR sono stati separati su gel di agarosio all’1,8%, colorati con bromuro di etidio e visualizzati mediante irradiazione UV. Le bande di bromuro di etidio sono state acquisite mediante scansione e quantificate mediante analisi di immagini con Multi-Analyst / PC (software per PC per Image Analysis Systems 1.1 di Bio-Rad.) o 239 bp da alcuni alleli). 10ml del prodotto di amplificazione da ciascuna PCR sono stati separati su gel di agarosio all’1,8%, colorati con bromuro di etidio e visualizzati mediante irradiazione UV. Le bande di bromuro di etidio sono state acquisite mediante scansione e quantificate mediante analisi di immagini con Multi-Analyst / PC (software per PC per Image Analysis Systems 1.1 di Bio-Rad.) o 239 bp da alcuni alleli). 10ml del prodotto di amplificazione da ciascuna PCR sono stati separati su gel di agarosio all’1,8%, colorati con bromuro di etidio e visualizzati mediante irradiazione UV. Le bande di bromuro di etidio sono state acquisite mediante scansione e quantificate mediante analisi di immagini con Multi-Analyst / PC (software per PC per Image Analysis Systems 1.1 di Bio-Rad.)

Esami MR

La MRS e la RM sono state eseguite utilizzando un sistema di scanner 3-T (Achieva, Philips Medical Systems, Best, Paesi Bassi). La presenza o l’assenza di edema del midollo osseo all’interno di diverse ossa del piede e della caviglia è stata determinata utilizzando immagini TIR (TIR) ​​con recupero di inversione di breve durata (STIR) acquisite nei piani coronale, assiale e sagittale. I dati spettroscopici sono stati ottenuti come descritto in precedenza utilizzando una sequenza spettroscopica a singolo punto di voxel (PRESS) come precedentemente descritto 16. In breve, la sequenza PRESS è stata soppressa con acqua utilizzando un impulso di eccitazione selettivo per schiacciare il segnale dell’acqua. La dimensione voxel (volume di interesse, VOI) era 1,3 × 1,3 × 1,3 cm3. Le operazioni di determinazione della frequenza, di ottimizzazione della potenza e di spessoramento completamente automatizzate sono state eseguite nel VOI. Per confermare la riproducibilità delle misurazioni, sono stati ripetuti tre insiemi di acquisizione degli spettri tre volte ciascuno in quattro 4 pazienti e sei 6 soggetti di controllo. I dati sono stati analizzati utilizzando il pacchetto software jMRUI v4.0 18 . I metaboliti da stimare sono stati definiti con un database di riferimento di picchi noti 19 . Gli spettri acquisiti sono stati analizzati utilizzando l’algoritmo di AMARES. L’indice del rapporto metabolita della poli-insaturazione (PUI) è stato definito come descritto in precedenza 16 .

Risultati clinici

Le caratteristiche cliniche generali dei diversi gruppi di pazienti sono presentate nella Tabella 1 . L’età media, rapporto maschi-femmine era simile tra pazienti con CN acuto e soggetti di controllo diabetici (p> 0,05 e p> 0,05, rispettivamente) o partecipanti di controllo sani (p> 0,05 e p> 0,05, rispettivamente). Inoltre, il tempo trascorso dall’esordio del diabete e la percentuale di Hba1c non erano diversi tra pazienti affetti da CN acuto e soggetti con controllo diabetico (p> 0.05 e p> 0.05, rispettivamente). Tutti i pazienti diabetici erano in terapia insulinica. Il sito della lesione nei pazienti con CN acuta era il piede posteriore, n = 6; metà del piede, n = 3 e il tempo medio di guarigione sulla risonanza magnetica era di 8,14 ± 3,7 mesi.

 Tabella 1Caratteristiche generali dei pazienti dello studio

Charcot Diabete Controlli sani
Età (anni, media ± DS) 54,4 ± 4,5 60.11 ± 4.3 48,89 ± 5,1
Sesso (maschio: femmina) 3: 6 4: 5 5: 4
Tipo 1: diabete di tipo 2 6: 3 5: 4 n / A
Tempo trascorso dall’esordio del diabete (anni, media ± DS) 18,34 ± 11,3 22,7 ± 12,5 n / A
Hba1c (%, media ± SD) 7.4 ± 3.1 8.1 ± 2.2 n / A

Nota. na = non applicabile

Espressione RANK-L e OPG in PBMC

La RT-PCR semi-quantitativa è stata eseguita su RNA totale estratto da PBMC in pazienti con CN acuto, soggetti di controllo diabetico e partecipanti di controllo sani. Come mostrato nella Figura 1 , l’espressione di RANK-L è stata rilevata nella totalità dei pazienti e dei controlli, ma era significativamente più bassa nei pazienti rispetto ai controlli, come dimostrato dalla valutazione densitometrica dei prodotti di amplificazione da PCR. Nessuna differenza significativa nell’espressione di RANK-L è stata documentata tra soggetti di controllo diabetici e partecipanti di controllo sani. Espressione di OPG abbondante è stata evidenziata nella linea di cellule positive di controllo U937 ma, a differenza di RANK-L, non è stata rilevata alcuna espressione di OPG in PBMC da pazienti e controlli.

L’espressione RANK-L è correlata con PUI e tempo di recupero

Abbiamo poi studiato se l’espressione di RANK-L nei pazienti acuti di CN fosse correlata con PUI e tempo di guarigione alla risonanza magnetica. L’analisi di correlazione di Pearson ha mostrato che l’espressione di RANK-L era inversamente correlata con i livelli di PUI (r = -0.7072, intervallo di confidenza del 95% = -0.9331 a -0.0810, P = 0.033) e tempo di recupero (r = -0.7878, intervallo di confidenza al 95% = – Da 0,9532 a -0,2592, P = 0,011) ( Fig. 2 ).

Il recupero dal CN acuto è associato ad un aumento dell’espressione di RANK-L

L’espressione di RANK-L è stata analizzata in sei pazienti durante la fase acuta della CN e al momento della scomparsa dell’edema del midollo osseo ( Fig. 3 ). La valutazione densitometrica dei prodotti di amplificazione da PCR non ha mostrato una differenza significativa dell’espressione RANK-L tra i due punti temporali; tuttavia, in tutti i pazienti l’espressione di RANK-L è aumentata al momento della guarigione rispetto ai valori rilevati durante la fase acuta.

 Figura 1RT-PCR L’espressione RANK-L nelle tre tipologie di soggetti studia: controlli sani, controlli diabetici e pazienti con Charcot.

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 figura 2RT-PCR Espressione RANK-L in pazienti acuti di Charcot valutati sulla base dell’indice di polinsaturazione (PUI) e del tempo di guarigione sulla risonanza magnetica.

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 Figura 3Espressione di RANK-L analizzata in pazienti Charcot in 2 tempi: durante la fase acuta della neuropatia di Charcot e al momento della scomparsa dell’edema del midollo osseo.

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Discussione

Il coinvolgimento del riassorbimento osteoclastico mediato da RANK-L nella CN acuta è supportato da diversi studi 6 , 7 . Il sistema immunitario adattativo influisce potenzialmente sullo scheletro attraverso una convergenza di cellule immunitarie e effettori di citochine, mediando funzioni critiche in entrambi i sistemi di organi e formando l ‘”interfaccia immuno-scheletrica”. In condizioni infiammatorie sia le cellule B che le cellule T possono essere considerevoli fonti di RANK-L e possono contribuire al riassorbimento osseo patologico 10 – 13. Tuttavia, nel CN ​​acuto la risposta infiammatoria locale correlata all’aumentata secrezione di citochine proinfiammatoria non è associata a una sindrome infiammatoria sistemica (14). Qui abbiamo trovato che l’espressione di RANK-L era inferiore in PBMC da pazienti con CN acuta rispetto a soggetti di controllo diabetici e controlli sani. Questi dati suggeriscono l’esistenza di un meccanismo immunoregolatore compensatorio per limitare potenzialmente il riassorbimento osseo durante la CN acuta. La modulazione in basso dell’espressione RANK-L può essere ottenuta riducendo la produzione di citochine come IL-18, IL-1beta e TNF-alfa, che aumentano la produzione di RANK-L da parte dei linfociti 20 , o aumentando la secrezione di citochine, come IL-27, in grado di inibire l’espressione di RANK-L su cellule T 21 – 24. Al contrario di RANK-L, nessuna espressione di OPG è stata rilevata nelle cellule da pazienti e controlli. Ciò non sorprende poiché i linfociti esprimono l’OPG solo dopo l’attivazione in risposta alla sfida dell’antigene, che non è un meccanismo patogenetico della CN acuta. In particolare, l’assenza di OPG espressione da PBMC è coerente con l’intenso riassorbimento osseo che caratterizza la fase acuta di CN.

Il CN acuto si presenta tipicamente con un’infiammazione acuta o sub acuta del piede. Il dolore può o non può essere presente, a seconda della presenza di danni ai nervi 5 . Non c’è né febbre né alcuna sindrome infiammatoria biologica importante, e questa presentazione clinica ha spesso portato a diagnosi imprecise o ritardate, con conseguente progressione verso la fase cronica con deformazione irreversibile. Il riconoscimento precoce di CN può salvare un lungo periodo di sofferenza per il paziente, costi ospedalieri elevati e, in definitiva, l’amputazione. Tuttavia, in questa fase della malattia, la radiografia standard spesso non è in grado di distinguere il CN acuto da altre condizioni. La scintigrafia ossea radioisotopica del tecnezio (TC-99m) ha una buona sensibilità ma scarsa specificità per la patologia ossea 25. La risonanza magnetica è in grado di evidenziare un’infiammazione nell’osso e nei tessuti molli adiacenti, ma è piuttosto costosa e richiede un alto livello di competenza dall’esaminatore 26 . I dati presentati qui suggeriscono che la valutazione dell’espressione di RANK-L nei globuli periferici potrebbe rappresentare un possibile nuovo strumento diagnostico. Tuttavia, la diagnosi differenziale di CN acuta deve essere effettuata con infezioni (osteomielite, cellulite, artrite settica) e infiammazioni (ad esempio la gotta). Non abbiamo valutato l’espressione di RANK-L in soggetti con infezione o infiammazione diversa dalla CN, quindi il lavoro futuro dovrebbe concentrarsi, oltre che sull’analisi di conferma, sulla discriminazione dell’infezione / dell’infiammazione rispetto a CN.

Fino ad oggi la valutazione dei pazienti acuti di CN si è basata su segni infiammatori locali come temperatura cutanea, gonfiore ed eritema 5 , 27 , 28 . I segni clinici locali sono utili per guidare il medico a passare dal cast ad altri dispositivi per alleviare la pressione. Tuttavia, sono affetti da scarsa specificità e riproducibilità e la loro utilità nel fornire una misura del livello di attività della malattia è stata recentemente messa in discussione 29 , 30. La mancanza di criteri specifici e indici oggettivi in ​​grado di valutare l’attività della malattia durante il follow-up, oltre ad essere un ostacolo all’attuazione delle attuali opzioni terapeutiche fisiche, ha limitato anche la ricerca sui trattamenti farmacologici per la CN acuta. Recentemente, la risonanza magnetica è stata introdotta nella valutazione della CN acuta. In particolare, la scomparsa dell’edema del midollo osseo come valutato sulle immagini STIR si è rivelata utile per valutare il recupero della malattia 31 . Tuttavia, durante il periodo tra l’inizio della malattia (presenza di edema del midollo osseo) e il recupero (assenza di edema del midollo osseo) la regressione dell’edema del midollo osseo è difficile da quantificare 32 . L’uso della risonanza magnetica contrastata è stato sostenuto 32 , 34. Tuttavia, nei pazienti diabetici non sono sempre possibili esami ripetuti con mezzo di contrasto 34 . In questo contesto clinico, un indice quantitativo non invasivo sarebbe altamente desiderabile per monitorare l’attività della malattia. A questo proposito, mostriamo qui che il grado di espressione di RANK-L in PBMC da pazienti affetti da CN acuta è correlato all’intensità dell’infiammazione del midollo osseo, valutata dalla MRS. Inoltre, l’espressione di RANK-L era significativamente più bassa nei pazienti il ​​cui edema del midollo richiedeva più tempo per risolversi. Infine, dopo la sparizione dell’edema del midollo osseo, l’espressione di RANK-L valutata su base singola paziente è aumentata rispetto ai valori ottenuti all’inizio della malattia.

Conclusioni

In conclusione, i nostri dati preliminari forniscono un primo passo nell’applicazione dell’analisi dell’espressione di RANK-L nelle cellule del sangue periferico alla diagnosi di CN acuta. L’espressione RANK-L potrebbe essere correlata a una vasta gamma di patologie ossee degenerative, come l’artrite reumatoide, pertanto è necessario eseguire una diagnosi differenziale adeguata. La patogenesi della CN rimane incerta e tuttavia, sulla base dei nostri dati, suggeriamo che l’analisi dell’espressione RANK-L potrebbe essere uno strumento complementare che può essere impiegato per ottenere parametri quantitativi che possono aiutare i medici a monitorare l’attività della malattia nei pazienti con CN acuta.

[Tratto da: www.medsci.org ]