Compressione pneumatica intermittente per ischemia critica degli arti

Astratto

Questo è un protocollo per una revisione Cochrane (intervento). Gli obiettivi sono i seguenti:

Valutare gli effetti della compressione pneumatica intermittente per il trattamento di soggetti con ischemia critica degli arti.

Descrizione della condizione

La malattia arteriosa periferica (PAD) è una malattia comune che colpisce il flusso sanguigno degli arti. Colpisce dal 3% al 10% della popolazione. È più comune tra i pazienti anziani e colpisce dal 15% al ​​20% delle persone di età superiore ai 70 anni ( Dua 2016 ). PAD è causata dal progressivo restringimento e occlusione delle arterie a causa dell’aterosclerosi. L’aterosclerosi è un processo progressivo e cronico in cui il grasso si accumula nello strato interno delle pareti dei vasi sanguigni. Questo processo porta all’indurimento della parete del vaso e infine a una significativa riduzione del flusso di sangue verso i tessuti bersaglio ( Peach 2012 ).

Nonostante la prevalenza relativamente elevata di PAD, la maggior parte dei pazienti è asintomatica e non ha alcuna disabilità motoria ( McDermott 2001 ). Tuttavia, all’aumentare del carico patologico, i pazienti possono presentarsi con claudicatio intermittente (IC), che è un dolore simile a quello di un crampo in uno specifico gruppo muscolare provocato dallo sforzo (camminare o esercizio fisico) ed essere rapidamente alleviato dal riposo. Questo può portare a una ridotta mobilità, che ha un effetto diretto sulla qualità della vita dei pazienti ( Peach 2012 ).

Dal 5% al ​​10% dei pazienti, PAD o IC asintomatici progrediscono verso la presentazione grave dell’ischemia critica degli arti (CLI) su un periodo di cinque anni. La CLI, nota anche come ischemia cronica che minaccia l’arto (CLTI), è definita come dolore a riposo per più di due settimane o perdita di tessuto attribuita all’occlusione arteriosa ( Slovut 2008 ). La prevalenza della CLI è stata riportata come 1% nella popolazione adulta ( Norgren 2007 ). La CLI si verifica quando un’insufficienza arteriosa significativa riduce il fabbisogno nutritivo dei tessuti a riposo, causando la perdita degli arti se non indagato e trattato urgentemente ( Slovut 2008 ).

L’ischemia degli arti critici ha un impatto importante sulla qualità della vita dei pazienti. Il dolore di riposo influisce sul ritmo del sonno dei pazienti e sulle attività quotidiane ( Sprengers 2010 ). Inoltre, questi pazienti sono ad alto rischio di perdita degli arti. Un recente registro assicurativo di 41.882 pazienti con PAD ha rivelato tassi di amputazione a quattro anni tra il 35% e il 67% tra quelli con CLI e perdita di tessuto ( Reinecke 2015 ).

Descrizione dell’intervento

Gli interventi per il trattamento della CLI mirano a migliorare la circolazione all’interno dell’arto mediante un’operazione, che potrebbe assumere la forma di un bypass o di una procedura a palloncino minimamente invasivo, quando i pazienti sono adatti per queste procedure. Il trattamento standard per la CLI è la rivascolarizzazione mediante chirurgia di bypass o angioplastica e stenting ( Norgren 2007 ). Tuttavia, la rivascolarizzazione non è sempre un’opzione valida, poiché l’assenza di un adeguato deflusso vascolare rende impossibile la ricostruzione del flusso sanguigno. Inoltre, alcuni pazienti hanno comorbidità estese che precludono il loro subire una procedura di rivascolarizzazione ( Adam 2005). Di solito questi pazienti non hanno altra scelta se non la sola terapia medica o l’amputazione quando la terapia medica fallisce. Il triste esito dei pazienti con CLI che non sono adatti per la rivascolarizzazione ha portato all’emergere di terapie alternative che possono essere utilizzate in congiunzione con la terapia medica.

Compressione pneumatica intermittente

La compressione pneumatica intermittente (IPC) è un trattamento alternativo per i pazienti con CLI in assenza di anatomia ricostruibile. L’IPC comporta l’inflazione sequenziale e la deflazione dei polsini di pressione pneumatici posti sull’arto del paziente. Una fonte di aria automatica è collegata al bracciale per consentire un gonfiaggio intermittente dei bracciali a pressioni prossime alla pressione sistolica, seguite da una rapida deflazione ( van Bemmelen 1994 ).

La compressione pneumatica intermittente viene utilizzata in combinazione con la terapia medica, che mira a ridurre il rischio cardiovascolare su base sistemica. La terapia medica può includere una qualsiasi delle seguenti: terapia antipiastrinica, terapia ipolipemizzante, terapia antitrombotica, terapia antipertensiva o terapia per smettere di fumare, come descritto negli standard di segnalazione della Società per la chirurgia vascolare (SVS) per il trattamento endovascolare degli arti inferiori cronici PAD ( Stoner 2016 ).

Come l’intervento potrebbe funzionare

La compressione pneumatica intermittente funziona attraverso tre meccanismi interconnessi ( Labropoulos 2005 ).

Aumento del gradiente di pressione artero-venoso

Il riflesso veno-arteriolare (VAR) è correlato alla stenosi dello sfintere precapillare e causa un aumento della pressione venosa. L’applicazione dei polsini ai polpacci e ai piedi svuota il sistema venoso e riduce la pressione venosa. Ciò promuove la perfusione degli arti aumentando il flusso sanguigno attraverso il letto capillare ( Delis 2005 ).

Inversione della paralisi vasomotoria

La compressione ripetuta dei recettori del sistema nervoso simpatico è un effetto importante dell’IPC, poiché può influenzare il flusso sanguigno periferico controllando la tensione dello sfintere precapillare ( Henriksen 1974 ).

Migliorare il rilascio di ossido nitrico

IPC media il rilascio di ossido nitrico (NO) dalle cellule endoteliali. Ciò aumenta lo stress da taglio del sangue nella nave colpita ( Dai 2002 ). NO è un potente vasodilatatore come fattore di rilassamento derivato dall’endotelio primario (EDRF). Inoltre, inibisce l’attivazione e l’aggregazione piastrinica, svolgendo così un ruolo importante nella prevenzione della formazione di trombosi ( Dai 2002 ).

Questi tre meccanismi si combinano per migliorare la perfusione negli arti ischemici. In associazione con un’adeguata modifica del fattore di rischio, questo può fornire un metodo di trattamento fattibile non solo per i pazienti con CLI non ricostruibile, ma anche per coloro che sono fisiologicamente inadatti all’intervento chirurgico ( Labropoulos 2005 ).

Per i pazienti con CLI non ricostruibile, la terapia con IPC può essere associata a una migliore sopravvivenza libera da amputazione, a un minor numero di amputazioni minori ea un dolore di riposo ridotto rispetto a nessun uso di IPC ( Moran 2015 ; Zaki 2016 ).

Perché è importante fare questa recensione

La CLI provoca dolore a riposo e ulcere ischemiche / cancrena con un sostanziale peggioramento della qualità della vita (QoL) ( Matsumoto 2016 ). Il dolore ischemico alle gambe limita le attività e tende ad isolare i pazienti dalle connessioni sociali, con conseguenti effetti stagnanti sulla salute emotiva e mentale ( Sprengers 2010 ). Migliorare la QoL dei pazienti con CLI è diventato importante quanto migliorare il loro stato clinico in termini di definizione di un obiettivo di trattamento ( Norgren 2007 ).

Non tutti i pazienti sono adatti per la rivascolarizzazione. Come riportato nello studio BASIL, al 34% dei pazienti non è stata offerta nessuna rivascolarizzazione, poiché non avevano opzioni ricostruibili, mancando il giusto deflusso o un’adatta anatomia. Inoltre, il 7% del numero totale di pazienti è stato ritenuto non idoneo per qualsiasi opzione chirurgica a causa delle loro altre comorbilità ( Adam 2005 ).

Nessuna terapia farmacologica si è dimostrata efficace come modalità di trattamento singolo ( Hiatt 2001 ) e, in definitiva, l’amputazione è spesso l’unica opzione rimasta. Pertanto, sono urgentemente necessarie nuove terapie ( Sprengers 2010 ). Con l’invecchiamento della popolazione e l’aumento associato della prevalenza di CLI, l’onere sociale ed economico continua ad aumentare. È imperativo stabilire prove di alta qualità per valutare l’uso dell’IPC nel trattamento della CLI. Questa revisione Cochrane esaminerà le prove disponibili per stabilire l’efficacia dell’IPC per il trattamento della CLI.

obiettivi

Valutare gli effetti della compressione pneumatica intermittente per il trattamento di soggetti con ischemia critica degli arti.

Criteri per considerare gli studi per questa recensione

Tipi di studi

Includeremo studi randomizzati controllati (RCT) e studi clinici controllati (CCT) che valutano gli effetti della compressione pneumatica intermittente (IPC) per il trattamento dell’ischemia critica degli arti (CLI).

Tipi di partecipanti

Includeremo tutti i partecipanti con una diagnosi di CLI, compresi quelli con classificazione Fontaine in stadio III o IV – come in Fontaine 1954 – o in Rutherford-Baker categoria 4, 5 o 6 ( Rutherford 1997 ). La diagnosi di CLI sarà basata su modalità diagnostiche rilevanti (es. Esame clinico, indice caviglia-brachiale (ABI), ecografia duplex, angiografia con tomografia computerizzata (CTA) e / o angiografia con risonanza magnetica (MRA)). Non escluderemo prove basate sull’età o sul sesso dei partecipanti né sulle impostazioni del trattamento. Escluderemo i pazienti con PAD che non hanno la CLI, come i pazienti con classificazione Fontaine I o II o Rutherford-Baker di categoria 0, 1, 2 o 3.

Includeremo i pazienti se hanno ricevuto l’IPC per:

  • CLI non ricostruibile, definita come CLI senza vasi run-off periferici che potrebbero essere trattati attraverso approcci di bypass o angioplastica;
  • CLI ricostruibile ed erano fisiologicamente inadatti, cioè se ritenuti ad alto rischio di mortalità se procedevano con la rivascolarizzazione a causa di comorbidità estese ( Prause 1998 ); o
  • CLI ricostruibile per cui IPC viene utilizzato come coadiuvante alla rivascolarizzazione prima o dopo l’intervento chirurgico.

Esamineremo questi gruppi in modo più dettagliato conducendo analisi di sottogruppi.

Tipi di interventi

Includeremo qualsiasi confronto tra intervento IPC e terapia medica in cui l’IPC è il fattore di differenziazione tra i gruppi.

L’IPC comporta l’inflazione sequenziale e la deflazione dei polsini di pressione pneumatici posti sugli arti inferiori del paziente. Sono disponibili diversi protocolli terapeutici in cui viene applicato l’IPC per diversi periodi di tempo. Anche la frequenza di gonfiaggio / sgonfiaggio varia a seconda del dispositivo disponibile in commercio. Includeremo qualsiasi studio che riporta l’uso di IPC, indipendentemente dal protocollo implementato. L’IPC può essere applicato in modo diverso agli arti inferiori dei pazienti. L’IPC può essere usato solo sui piedi ( Pawlaczyk 2015 ), solo i vitelli, i piedi e i polpacci ( Labropoulos 2005 ), o piedi, polpacci e cosce ( Dillon 1986). Includeremo qualsiasi rapporto di studio su una qualsiasi di queste modalità terapeutiche. L’IPC viene solitamente somministrato in concomitanza con la terapia medica, che viene somministrata per modulare i fattori di rischio e controllare le comorbidità tra i pazienti con CLI.

Includeremo terapia medica come comparatore.

La definizione di terapia medica è guidata dagli standard di reporting della SVS ( Stoner 2016 ). La terapia medica può includere qualsiasi combinazione di terapia antipiastrinica, terapia antitrombotica, terapia ipolipemizzante, terapia antipertensiva, terapia per smettere di fumare o un programma di modifica dello stile di vita. La randomizzazione negli studi inclusi dovrebbe produrre gruppi comparabili al basale, con regimi di farmaci simili riportati tra il gruppo di confronto e di intervento, rendendo così l’IPC l’unico fattore di differenziazione tra i gruppi.

Tipi di misure di esito

Risultati primari
  • Amputazione maggiore: amputazione sopra la caviglia dell’arto colpito
  • Eventi degli arti avversi maggiori (MAS): definiti come qualsiasi amputazione maggiore (transtibiale o superiore) o qualsiasi intervento vascolare maggiore (trombectomia, trombolisi o procedura chirurgica maggiore (nuovo innesto di bypass, revisione del trapianto di interposizione / salto)) ( Stoner 2016 )
Risultati secondari
  • Sopravvivenza libera da amputazione: un endpoint composito utilizzato come misura del numero di pazienti che sono ancora in vita senza amputazione della caviglia sopra l’articolazione ( Stoner 2016 )
  • Eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE): infarto del miocardio, ictus, morte (qualsiasi causa) ( Stoner 2016 )
  • Guarigione dell’ulcera: completa guarigione delle ulcere degli arti inferiori per i pazienti con Fontaine IV ( Stoner 2016 )
  • La morte: qualsiasi causa
  • Qualità della vita correlata alla salute (HRQoL): misurata con strumenti Qol convalidati (es. EuroQol Five Dimension (EQ5D), Short Form 36 (SF36))

Per tutti i risultati, includeremo i punti temporali riportati dai singoli studi. I punti temporali clinicamente rilevanti saranno tre mesi e 12 mesi.

Metodi di ricerca per l’identificazione degli studi

Ricerche elettroniche

Il Cochrane Vascular Information Specialist (CIS) cercherà i seguenti database per le prove rilevanti.

  • Cochrane Vascular Specialized Register.
  • Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) tramite il Cochrane Register of Studies Online.

Il registro specialistico vascolare Cochrane è gestito dalla CSI ed è costituito da ricerche elettroniche settimanali di MEDLINE, Embase, Cumulative Index per infermieristica e Allied Health Literature (CINAHL), Allied and Complementary Medicine Database (AMED) e attraverso la ricerca manuale di riviste specializzate . L’elenco completo di database, diari e atti di convegni che sono stati cercati, così come le strategie di ricerca utilizzate, sono descritti nella sezione Registro specializzato del modulo vascolare Cochrane nella Biblioteca Cochrane ( www.cochranelibrary.com ).

La CIS cercherà i seguenti registri di prova per i dettagli degli studi in corso e non pubblicati.

Ricerca di altre risorse

Cercheremo gli elenchi di riferimento di tutti gli studi inclusi.

Raccolta e analisi dei dati

Selezione di studi

Due autori di revisioni (RE e WT) controlleranno indipendentemente tutti i titoli e gli abstract identificati tramite ricerche per identificare quelli che potrebbero soddisfare i criteri di inclusione della revisione. Recupereremo il testo completo degli studi identificati come potenzialmente rilevanti da almeno un autore di recensioni. Gli stessi autori delle revisioni controlleranno indipendentemente gli articoli full-text per l’inclusione o l’esclusione. Risolviamo i disaccordi attraverso la discussione o, se necessario, consulteremo un terzo autore di revisioni (NH). Elencheremo come studi esclusi tutti gli studi esclusi nella fase di revisione full-text e presenteremo i motivi della loro esclusione nella tabella “Caratteristiche degli studi esclusi”. Descriveremo il processo di selezione e selezione in un diagramma di flusso PRISMA adattato ( Liberati 2009 ).

Estrazione e gestione dei dati

Due autori di revisioni (RE e WT) estrarranno in modo indipendente i dati da studi idonei utilizzando una forma di estrazione dati adattata fornita da Cochrane Vascular. Risolviamo i disaccordi attraverso la discussione o, se necessario, ci consulteremo con un terzo autore di revisioni (NH). Un autore di revisioni (RE) inserirà tutti i dati estratti nel software RevMan – Review Manager 5.3 ( RevMan 2014 ), e un secondo autore di revisioni (NH) controllerà i dati inseriti per accuratezza e coerenza rispetto ai fogli di estrazione dei dati.

Intendiamo descrivere gli studi in base a quanto segue.

  • Progettazione di prova.
  • Diagnosi di CLI.
  • Caratteristiche demografiche dei partecipanti.
  • Tipi di interventi e comparatori.
  • Risultati segnalati.

Valutazione del rischio di parzialità negli studi inclusi

Due autori di revisioni (RE e WT) valuteranno indipendentemente il rischio di bias di tutti gli studi inclusi. Valuteremo i seguenti domini come a rischio basso, elevato o poco chiaro di pregiudizi.

  • Bias di selezione (generazione di sequenze casuali e occultamento di assegnazione).
  • Distorsione delle prestazioni (accecamento di partecipanti e personale).
  • Distorsione di rilevamento (accecamento dei valutatori dei risultati).
  • Bias di attrito (dati di outcome incompleti).
  • Pregiudicazione dei rapporti (segnalazione selettiva dei risultati).
  • Altre fonti di pregiudizio.

Risolviamo i disaccordi attraverso la discussione o, se necessario, ci consulteremo con un terzo autore di revisioni (NH).

Data la natura del tipo di intervento, non sarà possibile accecare i partecipanti e il personale (ad esempio pazienti, medici e valutatori dei risultati); pertanto considereremo questi domini ad alto rischio di parzialità.

Misure di effetto del trattamento

Dati dicotomici

Esprimeremo i risultati per le misure di esito dicotomico usando il rapporto di rischio (RR) e gli intervalli di confidenza (IC) del 95% associati per riflettere l’incertezza della stima puntuale degli effetti.

Dati continui

Per le misure di outcome continuo, calcoleremo la media e la deviazione standard (SD) con il corrispondente IC del 95%. Useremo le differenze medie standardizzate (SMD) con IC del 95% per combinare gli esiti degli studi che misurano i risultati utilizzando scale diverse ( Higgins 2011 ).

Dati time-to-event

Useremo l’analisi di sopravvivenza per riportare i dati time-to-event e esprimeremo l’effetto dell’intervento come un hazard ratio (HR) con IC 95% associato. I metodi utilizzati per analizzare i dati degli eventi time-to saranno guidati da quelli descritti da Parmar 1998 e Tierney 2007 .

Unità di problemi di analisi

Per gli endpoint primari l’unità di analisi sarà ogni arto, e per gli endpoint secondari l’unità sarà il partecipante.

Gestione dei dati mancanti

Registreremo i dati mancanti e non chiari per ogni studio incluso. Se possibile, eseguiremo tutte le analisi utilizzando un approccio intention-to-treat, ovvero analizzeremo tutti i partecipanti ei loro risultati all’interno dei gruppi a cui sono stati assegnati, indipendentemente dal fatto che abbiano ricevuto l’intervento. Se necessario, contatteremo gli autori dello studio per richiedere i dati mancanti.

Valutazione dell’eterogeneità

Valuteremo il grado di eterogeneità ispezionando visivamente i terreni forestali e esaminando il test di Chi² per l’eterogeneità. Valuteremo l’eterogeneità dei risultati complessivi per i principali risultati utilizzando le statistiche di Chi², I² e Tau², secondo il Manuale Cochrane per le revisioni sistematiche degli interventi ( Higgins 2011 ), che afferma che dal 30% al 60% può rappresentare una moderata eterogeneità; Dal 50% al 90% può rappresentare una sostanziale eterogeneità e dal 75% al ​​100% può mostrare una considerevole eterogeneità.

Considereremo sostanziale l’eterogeneità statistica se I² è maggiore del 50% e T² è maggiore di zero o il valore P è basso (meno di 0,10) nel test di Chi² per l’eterogeneità.

Se identifichiamo una sostanziale eterogeneità clinica, metodologica o statistica tra gli studi inclusi, non eseguiremo la meta-analisi dei dati e riferiremo i risultati in modo narrativo.

Valutazione dei bias di segnalazione

Esamineremo il bias della pubblicazione utilizzando i grafici a imbuto se 10 o più studi sono inclusi nella revisione, come raccomandato dal Manuale Cochrane per le revisioni sistematiche degli interventi ( Higgins 2011 ).

Sintesi dei dati

Effettueremo analisi statistiche utilizzando il software Review Manager 5.3 ( RevMan 2014 ). Useremo un modello a effetti fissi per sintetizzare i dati quando è ragionevole presumere che gli studi stiano stimando lo stesso effetto di trattamento sottostante. Se l’eterogeneità clinica è sufficiente per prevedere che gli effetti del trattamento sottostante differiscono tra gli studi, o se rileviamo una sostanziale eterogeneità statistica, useremo un modello a effetti casuali per produrre un sommario complessivo, quando l’effetto del trattamento medio è clinicamente significativo.

Analisi sottogruppo e ricerca di eterogeneità

Esamineremo i seguenti sottogruppi se sono disponibili dati sufficienti.

  • Diabetici rispetto ai pazienti non diabetici.
  • Pazienti con perdita di tessuto (Rutherford categoria 5 o 6) rispetto a pazienti senza perdita di tessuto (Rutherford categoria 4).
  • Differenze di effetti nei punti temporali per ogni risultato.
  • Pazienti con CLI non ricostruibile, pazienti fisiologicamente non idonei con CLI ricostruibile e pazienti con CLI ricostruibile per i quali l’IPC è utilizzato in aggiunta alla rivascolarizzazione prima o dopo l’intervento chirurgico.

Analisi di sensibilità

Ripeteremo le analisi includendo solo le prove di alta qualità. Ai fini di questa revisione, classificheremo come prove di alta qualità quelle giudicate “a basso rischio di parzialità” per la generazione di sequenze e l’occultamento delle assegnazioni. Ripeteremo anche le analisi includendo solo gli RCT.

Tabella “Riepilogo dei risultati”

Prepareremo una tabella “Riepilogo dei risultati” per presentare i risultati dell’IPC rispetto alla terapia medica per i pazienti con CLI. Includeremo i sette esiti dettagliati sotto Tipi di misure di esito (vedi Tabella 1 ). Valuteremo la qualità delle prove utilizzando i criteri elaborati dai Grades of Recommendation, Assessment, Developmental and Evaluation Working Group ( Atkins 2004 ) e useremo il software GRADEprofiler (GRADEpro) ( Guyatt 2008 , Higgins 2011 , Schunemann 2006). Assegneremo uno dei quattro livelli di qualità – alto, moderato, basso o molto basso – sulla base del rischio complessivo di bias degli studi inclusi, immediatezza delle prove, incongruenza dei risultati, precisione delle stime e rischio di bias di pubblicazione .

Apri nel visualizzatore di tabelle

Tabella 1.  Compressione pneumatica intermittente rispetto alla sola terapia medica per ischemia critica degli arti a 12 mesi
Compressione pneumatica intermittente (IPC) rispetto alla sola terapia medica per ischemia critica degli arti (CLI) a 12 mesi
Paziente o popolazione: pazienti con CLI

Impostazioni: ospedale

Intervento: IPC a

Confronto: terapia medica b

risultati Rischi comparativi illustrativi * (IC 95%) Effetto relativo
(IC 95%)
Numero di partecipanti
(studi)
Qualità delle prove
(GRADO)
Commenti
Presunto rischio Rischio corrispondente
Terapia medica IPC
Amputazione

12 mesi

Eventi degli arti avversi gravi(MASCHIO)

12 mesi

Sopravvivenza libera da amputazione

12 mesi

Eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE)

12 mesi

Guarigione dell’ulcera

12 mesi

Morte

12 mesi

Qualità della vita correlata alla salute

12 mesi

* La base per il rischio assunto (ad es. Il rischio del gruppo di controllo mediano tra gli studi) è fornita in note a piè di pagina. Il rischio corrispondente (e il suo intervallo di confidenza al 95% (IC)) si basa sul rischio assunto nel gruppo di confronto e sull’effetto relativo dell’intervento (e del suo IC al 95%).

CLI: ischemia critica degli arti; IPC: compressione pneumatica intermittente; RR: indice di rischio.

Gradi di prova del gruppo di lavoro GRADE.
Alta qualità: è improbabile che ulteriori ricerche modifichino la nostra fiducia nella stima dell’effetto.
Qualità moderata: è probabile che ulteriori ricerche abbiano un impatto importante sulla nostra fiducia nella stima dell’effetto e possano cambiare la stima.
Bassa qualità: è probabile che ulteriori ricerche abbiano un impatto importante sulla nostra fiducia nella stima dell’effetto ed è probabile che cambino la stima.
Qualità molto bassa: siamo molto incerti sulla stima.

un IPC comporta l’inflazione sequenziale e la deflazione dei polsini di pressione pneumatici posti sull’arto del paziente. Una fonte di aria automatica è collegata al bracciale per consentire un gonfiaggio intermittente dei bracciali a pressioni prossime alla pressione sistolica, seguite da una rapida deflazione.

b La terapia medica può includere uno qualsiasi dei seguenti: terapia antipiastrinica, terapia ipolipemizzante, terapia antitrombotica, terapia antipertensiva o terapia per smettere di fumare.

[Tratto da: www.cochranelibrary.com ]

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Il dito nella piaga
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