Efficacia di cadexomero iodico nel trattamento delle ulcere croniche: una sperimentazione randomizzata, multicentrica e controllata

Si stima che le ferite croniche colpiscano circa il 3% delle persone di età superiore ai 60 anni. ¹Tra le ferite croniche, le ulcere del piede diabetico (DFU), le ulcere venose delle gambe (VLU) e le ulcere da pressione (PU) sono comuni. Questi fattori causano un’elevata morbilità e causano anche un drenaggio di risorse sanitarie già limitate, specialmente nei paesi in via di sviluppo. Nonostante la disponibilità di terapie avanzate, le ferite croniche sono spesso difficili da trattare e non esiste un’unica linea di terapia efficace per le ferite croniche. Pertanto, nuovi mezzi e modalità sono continuamente esplorati.

Il controllo delle infezioni è stato riconosciuto come requisito fondamentale nel trattamento delle ferite croniche. Tuttavia, non esistono prove attendibili per raccomandare l’uso di routine di antibiotici sistemici per il trattamento di ferite croniche. ² Al contrario, la letteratura attualmente disponibile dà credito all’uso di preparati topici. ³ Sono disponibili numerosi prodotti topici con potenziali vantaggi e svantaggi. Tra quelli, i preparati a base di iodio, quando sono in contatto con l’essudato della ferita, sono noti per rilasciare lo iodio libero che agisce da antisettico e controlla l’infezione, promuovendo così la guarigione delle ferite. ⁴Tuttavia, le controversie, in particolare quelle relative ai suoi effetti sull’assorbimento sistemico, l’impatto sulla funzione metabolica e la guarigione delle ferite, continuano a scoraggiare i medici. Con l’emergere di ceppi di organismi multiresistenti e una migliore comprensione delle dinamiche della guarigione delle ferite, c’è stata una ripresa di interesse nell’uso topico di iodio nella cura delle ferite. ⁵

Tra i preparati di iodio, il povidone-iodio è stato introdotto per la prima volta negli anni ’60 e negli ioduri del cadexomero negli anni ’80. ⁶ Sebbene la maggior parte degli studi mostri l’efficacia di povidone-iodio nel ridurre il carico batterico nelle ferite croniche, vi è una mancanza di prove per determinare se vi sia un effetto positivo o negativo sulla guarigione della ferita quando non c’è infezione. D’altra parte, lo iodio cadexomero ha un impatto positivo sulla guarigione nell’ambiente della ferita cronica. ⁷ È una perla di polimero di amido idrofilo, contenente lo iodio dello 0,9% p / p. Lo studio farmacodinamico ha dimostrato che, a contatto con gli essudati della ferita, il cadexomero iodico rilascia iodio libero (un antisettico), che riduce il numero di batteri. ⁴Assorbe anche liquidi (fino a 6 ml / g di cadexomero iodico), rimuove pus e detriti e facilita il desloughing. ⁸ Inoltre, lo iodio cadexomer mantiene un ambiente umido per promuovere la guarigione delle ulcere cutanee croniche. Tenendo conto di questi fattori, la sicurezza clinica e l’efficacia dello iodio cadexomer sono state testate su pazienti indiani con ferite croniche in uno studio randomizzato, multicentrico controllato.

Selezione del paziente Sono
state arruolate nello studio persone di età compresa tra 18 e 65 anni, con una singola VLU, DFU o PU con un’adeguata fornitura di sangue arterioso valutata mediante color Doppler, ultrasonografia e indice caviglia-brachiale. Le ulcere croniche avevano una durata di almeno 4 settimane e tra 2 cm ² e 10 cm ² . I pazienti erano esclusi se avevano il diabete (glicemia incontrollata, HbA _1c≥ 9%), insufficienza renale (creatinina sierica> 3,0 mg / dL), stato nutrizionale scadente (albumina sierica <3,0 g / dL o proteina totale <6,5 g / dl), o una storia di disturbo della tiroide. Inoltre, sono stati esclusi i pazienti trattati con corticosteroidi, agenti immunosoppressivi e chemioterapici antitumorali. Le procedure di studio sono state spiegate a ciascun partecipante e il consenso informato scritto è stato ottenuto prima dell’iscrizione allo studio.

Disegno dello studio
Questo studio prospettico, randomizzato, in aperto, multicentrico è stato condotto in conformità con i principi della Dichiarazione di Helsinki del 1964 e successive revisioni presso 15 centri in 8 città indiane da marzo 2016 a marzo 2017. Lo studio è stato avviato dopo aver ottenuto l’approvazione dal Drugs Controller General of India e dai comitati etici istituzionali nei rispettivi centri. Lo studio è stato registrato nel Registro Clinical Trial, India (CTRI / 2016/03/006779).

Regime di trattamento
I pazienti eleggibili e consenzienti sono stati randomizzati utilizzando una semplice tecnica di randomizzazione basata su numeri casuali generati dal computer nel rapporto 1: 1: 1 per ricevere 1 trattamento su 3: 0,9% di unguento di iodio cadexomero più standard di cura, 0,9% di polvere di iodio cadexomero più standard cura, o terapia di terapia standard da solo. La cura standard variava a seconda della natura della ferita; ad esempio, i bendaggi compressivi sono stati applicati alle VLU e le procedure di scarico (p. es., riposo a letto, sedie a rotelle, stampelle, cast walkers e scarpe ortopediche) sono state offerte ai pazienti con DFU. In generale, la cura standard consisteva nel pulire la ferita con soluzione salina sterile, sbrigliamento (se necessario) e frequenti applicazioni di soluzione salina sul cotone assorbente non aderente e sulla medicazione della garza in modo che non fosse permesso asciugare. Inoltre,

Come parte della cura standard, la soluzione salina è stata applicata localmente alla ferita, a seconda dell’essudato, una volta al giorno per le prime 4 settimane. Le medicazioni saline sono state cambiate ogni 3 giorni dalle settimane 5 alle 12 o fino alla completa guarigione delle ferite, a seconda di quale si è verificato prima. Tuttavia, se l’essudato è risultato inadeguato durante le settimane da 5 a 12, la soluzione salina è stata riapplicata ad intervalli più frequenti per mantenere un letto della ferita umido. I pazienti sono stati istruiti sulla corretta cura delle ferite, comprese le procedure di trattamento e medicazione al centro, in modo che possano continuare il trattamento specificato a casa. I pazienti hanno ricevuto un diario per registrare la compliance del trattamento e l’incidenza di eventi avversi durante il periodo di studio.

Sono state testate due formulazioni (di unguento e polvere) di cadexomero iodico, contenente lo 0,9% di peso / peso di iodio. L’unguento di ioduro di cadexomero è stato fornito in provette da 10 g; la forma in polvere è stata fornita in bustine da 3 g. I prodotti di iodio cadexomer sono stati applicati alla ferita, a seconda dell’essudato della ferita, una volta al giorno per le prime 4 settimane e poi ogni 3 giorni dalle 5 alle 12 o fino alla completa guarigione della ferita, a seconda di quale evento si è verificato per primo. L’unguento è stato applicato e la polvere è stata spruzzata sulla superficie della ferita secondo il contorno dell’ulcera a una profondità minima di 3 mm. Se una ferita non rispondeva al trattamento nel gruppo di terapia standard, per motivi etici, i pazienti potevano applicare la preparazione di iodio-povidone alla ferita a discrezione dello sperimentatore.

Valutazione dell’efficacia
L’endpoint primario era la percentuale di riduzione delle dimensioni dell’ulcera dal basale a 12 settimane. La dimensione dell’ulcera è stata misurata in ciascuna delle 9 visite e calcolata sistematicamente moltiplicando la larghezza massima per lunghezza. Gli endpoint secondari erano cambiamenti medi nella dimensione dell’ulcera dal basale a 12 settimane, percentuale di pazienti con completa guarigione dell’ulcera entro 12 settimane (la completa guarigione era definita come epitelizzazione al 100% o chiusura cutanea senza drenaggio) e variazione media nel punteggio totale di valutazione della ferita da baseline a 12 settimane. Il punteggio di valutazione della ferita è stato valutato sulla base di 5 parametri della ferita (edema, dolore, essudato, eritema e pus) e misurato su una scala da 0 a 3 (0 = assente; 1 = lieve; 2 = moderata; 3 = grave). In base al punteggio di ciascun parametro, il punteggio totale della ferita è stato ricavato sommando il punteggio per ogni singolo parametro.

I test ematologici, biochimici e clinici richiesti sono stati effettuati allo screening per l’ammissibilità e alla settimana 12 per la valutazione dell’efficacia e della sicurezza.

Dimensione del campione
Studi pubblicati hanno riportato una riduzione del 34% delle dimensioni dell’ulcera dal basale a 12 settimane con la sola terapia standard, ⁹ mentre l’applicazione di unguento con iodio cadexomero ha dimostrato di produrre una riduzione del 62% delle dimensioni dell’ulcera a 12 settimane. ¹⁰ Pertanto, considerando il 95% intervallo di confidenza e potenza dell’80%, la dimensione del campione richiesto era pari al 93 (31 / trattamento). In attesa di un logoramento del 15%, la dimensione del campione richiesto era 108 (36 / gruppo).

Analisi statistica L’analisi dei
dati è stata condotta sulla popolazione intent-to-treat (ITT), che è stata definita come tutti i pazienti randomizzati (n = 124) che hanno ricevuto almeno 1 dose di farmaco in studio e aveva almeno 1 valutazione post basale. Le statistiche riassuntive descrittive standard sono state calcolate per variabili continue. I dati categoriali sono stati presentati in tabelle di frequenza usando i conteggi e le percentuali. I cambiamenti individuali del paziente (segni vitali, valori di laboratorio) sono stati analizzati nel tempo dal trattamento. I risultati primari e secondari sono stati analizzati utilizzando l’analisi della varianza a 1 via (ANOVA) con il confronto post hoc e i test del chi quadrato. Tutte le analisi sono state eseguite utilizzando SPSS versione 19.0 (IBM Corporation, Armonk, NY).

Dati demografici
Un totale di 145 pazienti sono stati sottoposti a screening per lo studio e 124 hanno soddisfatto i criteri dello studio. Tra i 124 pazienti arruolati, 79 (63,7%) erano uomini e 45 (36,3%) erano donne. L’età dei pazienti variava da 19 a 65 anni (media, 47,6 ± 11,7 anni). Le caratteristiche demografiche e dell’ulcera bersaglio dei pazienti nei 3 gruppi di trattamento erano simili al basale ( Tabella 1 ).

I pazienti sono stati arruolati casualmente per ricevere 1 dei 3 trattamenti: unguento di iodio cadexomero (n = 41), polvere di iodio cadexomero (n = 43) e terapia standard (n = 40). La disposizione dei pazienti è presentata nella Figura 1 . Mentre 116 pazienti (93,5%) hanno completato lo studio secondo il protocollo stipulato, 8 (6,5%) pazienti hanno interrotto lo studio. Tra questi pazienti, 5 (62,5%) non erano disposti a continuare il trattamento, 2 (25,0%) sono stati persi al follow-up e 1 (12,5%) ha avuto interruzione del trattamento e sospensione dello studio a causa di un evento avverso correlato al non trattamento.

Efficacia
primaria L’outcome primario di efficacia era la percentuale di riduzione della dimensione dell’ulcera dal basale a 12 settimane. I risultati analizzati da ANOVA hanno mostrato che c’era una percentuale significativamente superiore ( P <0,0001) di riduzione delle dimensioni dell’ulcera con entrambe le formulazioni di cadexomero iodico rispetto alla terapia standard ( Figura 2 ).

Variabili secondarie di efficacia
La variazione media della dimensione dell’ulcera dal basale a 12 settimane è risultata significativamente più alta ( P <.01) sia con la pomata di iodio cadexomero (5,19 cm ² ± 2,28 cm ²) che con polvere (5,19 cm ² ± 2,28 cm ² ) rispetto a cura standard (3,94 cm ² ± 1,44 cm ² ).

Ventisette pazienti (65,9%) con un unguento di iodio cadexomero, 25 (58,1%) con polvere di iodio cadexomero e 8 (20,0%) con terapia standard hanno raggiunto la guarigione completa della ferita a 12 settimane. Il numero di pazienti che hanno raggiunto la completa guarigione della ferita è statisticamente ( P <0,001) più alto in entrambe le formulazioni di trattamento con iodio cadexomero rispetto a quelle in terapia standard.

C’è stata una graduale riduzione del punteggio totale di valutazione della ferita in tutti e 3 i gruppi di trattamento dal basale a 12 settimane. I punteggi totali della valutazione della ferita erano significativamente inferiori con il trattamento con iodio cadexomer rispetto alla terapia standard dalla settimana 1 alla settimana 8 ( Figura 3 ).

Sicurezza
Non ci sono state differenze significative nei parametri vitali misurati durante le diverse visite. Allo stesso modo, non c’erano differenze significative nei parametri ematologici e biochimici, compresa la funzione tiroidea, dal basale a 12 settimane.

Effetti collaterali
Tra i 124 pazienti che hanno ricevuto i farmaci in studio, 17 (13,7%) hanno riportato 27 eventi avversi ( Tabella 2 ). Con un unguento di iodio cadexomer, sono stati segnalati 8 eventi avversi in 7 (17,1%) pazienti. Ci sono stati 7 eventi avversi segnalati da 3 (7,0%) pazienti nel gruppo di polvere di iodio cadexomero. Nella terapia standard, 7 (17,5%) pazienti hanno riportato 12 eventi avversi. Tutti gli eventi avversi riportati sono stati di gravità da lieve a moderata e solo 1 evento con unguento di iodio cadexomer è stato classificato come grave perché il paziente ha richiesto il ricovero per febbre e brividi; questo non era un evento avverso correlato al trattamento. Solo 1 paziente (del gruppo pomata) ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso. Tutti i pazienti con eventi avversi recuperati senza sequele.

La letteratura è disponibile sui benefici terapeutici dello iodio cadexomero nel trattamento delle ferite croniche, in particolare nelle VLU. ⁷ Tuttavia, esistono studi limitati sul suo ruolo nel trattamento delle DFU ^11,12 e PU. ¹³ È stata documentata anche la sua efficacia in termini di costi nel trattamento delle ulcere del piede cavitario di pazienti con diabete. ¹¹ Sulla base di questa evidenza positiva da questi studi clinici, ^{7, 11-13}il presente studio è stato intrapreso per confrontare la sicurezza e l’efficacia di 2 formulazioni (unguento e polvere) di cadexomero iodico con quella delle cure standard per le ferite croniche. In questo studio multicentrico, aperto, parallelo, comparativo, randomizzato condotto in 8 città in 15 istituti in India, sono stati sottoposti a screening un totale di 145 pazienti e sono stati arruolati 124 pazienti eleggibili.

Le caratteristiche demografiche e dell’ulcera di base di tutti i pazienti nei 3 gruppi erano simili, quindi convalidando la randomizzazione dei pazienti in 3 gruppi di trattamento. Permise anche il confronto tra endpoint primari e secondari tra i 3 gruppi di trattamento. Non ci sono stati cambiamenti significativi nei parametri di laboratorio di ematologia e chimica clinica sia al basale che a 12 settimane. Inoltre, sebbene lo iodio del cadexomero sia una formulazione di iodio, non ha avuto alcun impatto negativo sulla funzione tiroidea in nessuno dei pazienti trattati. La letteratura ha anche riferito che oltre ad essere efficace nel ridurre la dimensione dell’ulcera, il cadexomero di iodio ha effetti collaterali minimi non correlati alla funzione tiroidea. ^2,8

Da tutti e 3 i gruppi, sono stati segnalati un totale di 27 eventi avversi in 17 pazienti ( Tabella 2 ). 
Gli eventi più importanti includevano dolore bruciante (44,4%) e irritazione e prurito (18,5%). Solo 1 paziente ha sviluppato brividi e rigidità che richiedono il ricovero in ospedale; è stato classificato come un evento avverso serio. Tuttavia, non era correlato al farmaco in studio poiché l’evento si è verificato dopo il giorno di studio 20. A causa dell’evento, c’è stata un’interruzione del trattamento e, pertanto, il paziente è stato interrotto dallo studio. Sebbene siano stati segnalati altri eventi avversi lievi (ad esempio dolore addominale, mal di testa e brividi), questi non erano correlati all’applicazione di iodio cadexomero. Uno studio precedente riportava anche eventi avversi lievi come bruciore locale transitorio nella ferita con iodio cadexomero. ⁸

In questo studio, la percentuale di riduzione della dimensione dell’ulcera dal basale a 12 settimane, un endpoint primario, era significativamente ( P <0,001) superiore nei pazienti trattati con entrambe le formulazioni di cadexomero iodio rispetto al trattamento standard. Inoltre, la percentuale di pazienti con guarigione completa della ferita alla fine di 12 settimane, un endpoint secondario, era significativamente ( P <.01) più alta con entrambe le formulazioni di iodio cadexomero. Valori di efficacia simili osservati in questo studio per questi 2 parametri sono stati riportati anche in letteratura per cadexomer iodine. ^8,13-17 Tuttavia, alcuni di questi studi sono stati condotti solo per 6 settimane ^14,18 e 8 settimane, ^13,17 che potrebbero essere responsabili dei valori di efficacia inferiori riportati.

Il cambiamento medio nella dimensione dell’ulcera, un altro endpoint secondario, era significativamente ( P <.01) più alto con entrambe le formulazioni di cadexomero iodio rispetto al trattamento standard. Come riportato, riflette un più alto tasso di guarigione raggiunto con cadexomer iodio. ¹⁵Tra i 40 pazienti randomizzati nel gruppo standard, per ragioni etiche, lo iodio povidone sotto forma di Betadine (Purdue Products LP, Stamford, CT) è stato applicato sulle ferite di 16 pazienti a partire dalla settimana 6 del trattamento, poiché gli investigatori hanno ritenuto che nessuna riduzione significativa delle dimensioni della ferita. Nonostante il cambiamento del farmaco applicato, la percentuale di riduzione delle dimensioni dell’ulcera e il numero di pazienti che hanno raggiunto la completa guarigione erano significativamente inferiori nel gruppo di terapia standard rispetto a quello nei gruppi di iodio cadexomer.

I punteggi totali di valutazione della ferita, basati sulla presenza di eritema, edema, dolore ed essudati, erano significativamente inferiori nei gruppi trattati con iodio cadexomero rispetto al gruppo di terapia standard dalla settimana 1 alla settimana 8. Effetti simili di cadexomero iodico sul sono stati riportati riduzione del dolore e dell’eritema nonché la rimozione di pus ed essudati, con conseguente aumento del tessuto di granulazione della formazione. ^8,18,19

Nel presente studio, l’esame batteriologico delle ferite non è stato eseguito; tuttavia, gli antibiotici sistemici sono stati prescritti a 24 pazienti con ulcere infettive clinicamente evidenti in tutti e 3 i gruppi di trattamento. Una percentuale maggiore (32%) dei pazienti nel gruppo di terapia standard richiedeva antibiotici sistemici per controllare l’infezione della ferita rispetto al cadexomer unguento (12,2%) e cadexomer iodio in polvere (13,9%), il che indica una migliore azione detergente dello iodio cadexomero su ferite. Lo iodio cadexomero è noto per rimuovere la barriera alla guarigione con la sua duplice azione di proprietà antimicrobiche e antidoloranti. ⁷L’azione antimicrobica ad ampio spettro è fornita dal rilascio prolungato di iodio e l’azione di desloughing è fornita dall’esclusiva matrice cadexomerica. Studi sperimentali^20-22 condotto utilizzando un modello di ferita suina mostra anche che iodio cadexomero non solo riduce il numero di patogeni ma aumenta la rigenerazione epidermica.

Un letto della ferita umido svolge un ruolo importante nella guarigione delle ferite. ²³ Poiché garze non sono efficaci come medicazioni moderne a mantenere l’umidità, ²⁴ è stato fatto ogni sforzo per garantire una ferita umida riapplicando salina sulla medicazione non aderente di cotone assorbente e garza avvolto che è stato utilizzato. Se l’essudato era insufficiente, anche la soluzione salina veniva applicata più frequentemente sulla garza per garantire un ambiente umido. Sebbene lo iodio del cadexomero abbia una migliore capacità di ritenzione dell’umidità (fino a 6 ml / g di cadexomero iodico), l’efficacia superiore dello iodio cadexomero rispetto alle medicazioni saline non può essere attribuita interamente alle differenze di ritenzione di umidità dei materiali utilizzati. In uno studio sperimentale, ²⁰è stato dimostrato che il cadexomero unguento per iodio produce molto più epitelizzazione rispetto alle ferite trattate con cadexomero o soluzione salina. Inoltre, l’epidermide delle ferite trattate con lo iodio cadexomer ha mostrato più strati cellulari epiteliali. Se lo iodio nello iodio cadexomero non avesse alcun ruolo, si sarebbe verificata un’epitelizzazione simile nelle ferite trattate con cadexomero iodico o cadexomero.

Pertanto, questi risultati dimostrano l’efficacia superiore della combinazione di cadexomero e iodio sul cadexomone da solo ^{20 a} causa della sua duplice azione di proprietà antimicrobiche e di desloughing nonché di una migliore capacità di ritenzione dell’umidità. ⁷ Entrambe le formulazioni di cadexomero, rispetto alle cure standard, hanno mostrato effetti positivi sulla guarigione delle ferite. Tuttavia, non c’erano differenze significative in nessuno dei parametri di efficacia tra le 2 formulazioni (cioè unguento e polvere). Tuttavia, l’applicazione di unguento di iodio cadexomero è risultata più facile per il paziente rispetto alla spruzzatura della polvere sulla ferita.

È noto che gli effetti placebo e gli effetti sui veicoli influenzano la valutazione della cura delle ferite. ²⁵ Pertanto, invece di uno studio in aperto, uno studio in doppio cieco insieme con inserimento di 2 gruppi di veicoli, in particolare, l’unguento o cadexomero (idrofilo branello polimero di amido senza 0,9% w / w iodio) avrebbe migliorato la qualità di questo studia.

I risultati di questo studio mostrano che entrambe le formulazioni di cadexomero (unguento e polvere) sono sicure ed efficaci nel trattamento delle ulcere croniche, il che può portare a un miglioramento della qualità della vita dei pazienti e alla riduzione dei costi dell’assistenza sanitaria. Con questi potenziali benefici, lo iodio cadexomer è ancora un’altra opzione terapeutica disponibile per i medici che trattano i pazienti con ulcere croniche.